Protektive Effekte der nicht-myeloiden Hämoxygenase-1 im Rahmen der LPS-induzierten pulmonalen Inflammation

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dc.contributor.advisor Reutershan, Jörg (Prof. Dr.)
dc.contributor.author Knausberg, Urs Daniel
dc.date.accessioned 2015-12-08T09:48:34Z
dc.date.available 2015-12-08T09:48:34Z
dc.date.issued 2015-12-08
dc.identifier.other 453033393 de_DE
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10900/66930
dc.identifier.uri http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-669308 de_DE
dc.identifier.uri http://dx.doi.org/10.15496/publikation-8350
dc.description.abstract In dieser Arbeit konnte die protektive Wirkung der nicht-myeloiden HO-1 in der LPS-induzierten akuten pulmonalen Inflammation nachgewiesen werden. Das ARDS ist ein akut einsetzendes Krankheitsbild mit einer hohen Letalität, für das es derzeit keine kausalen Therapieoptionen gibt. Pathophysiologisch kommt es dabei zur massiven Einwanderung von PMNs in die Lunge, die Permeabilität der Lungengefäße wird stark erhöht, wodurch ein Lungenödem und eine Oxygenierungsstörung in der Lunge entstehen. Proinflammatorische Zytokine und Chemokine werden freigesetzt und dadurch das Entzündungsgeschehen weiter verstärkt. Die HO-1 ist ein Enzym, das den Abbau von Häm zu CO, Biliverdin und Eisen katalysiert und das anti-inflammatorische Eigenschaften aufweist. Physiologisch wird die HO-1 kaum exprimiert, bei Inflammation kommt es jedoch zur Hochregulation der HO-1. Neben Auslösern, die mit oxidativem Stress oder Entzündungsreaktionen assoziiert sind, wie bakteriellen Endotoxinen, Hypo- oder Hyperoxie oder Ischämie-Reperfusionsschaden, kann die HO-1 auch durch Applikation von Hämin induziert werden. Die Modulation der HO-1 ist ein vielversprechendes Therapieziel bei der Behandlung des ARDS. In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass die Induktion der HO-1 mittels Hämin zu einer protektiven Wirkung in der akuten LPS-induzierten pulmonalen Inflammation führt. Durch den Vergleich von Wildtyp- mit HMOX flox/flox-Mäusen, bei denen die HO-1 auf myeloiden Zellen nicht exprimiert wird, wurde sichtbar, dass sich diese protektiven Effekte auf die Wirkung der nicht-myeloiden HO-1 zurückführen lassen. Der anti-inflammatorische Einfluss der HO-1 konnte dabei durch Quantifizierung der PMN-Migration in die verschiedenen Lungenkompartimente (Intravasalraum, Interstitium, Alveolarraum), Messung der mikrovaskulären Permeabilitätserhöhung durch Evans blue Extravasationstechnik und durch Bestimmung der proinflammatorischen Zytokine und Chemokine in der BAL, IL-6, TNF-a, CXCL1, CXCL2/3, demonstriert werden. Durch HO-1-Induktion wurde dabei eine verminderte Einwanderung von PMNs in die Lunge erreicht und die Entstehung des Endothellecks war deutlich verringert. Der protektive Effekt der HO-1-Induktion zeigte sich sowohl in den Wildtypmäusen, als auch unvermindert in den HMOX flox/flox-Mäusen. Die Inhibition der HO-1 führte zu einer Verstärkung der pulmonalen Inflammation mit erhöhter Einwanderung von PMNs in die Lunge und einer erhöhten mikrovaskulären Permeabilität in beiden Mauslinien. Bei der Messung der bronchoalveolären Konzentration der Zytokine und Chemokine zeigte sich bei beiden Mauslinien eine signifikante Verminderung bei HO-1-Induktion, wobei die Konzentrationen an TNF-a bei den HMOX flox/flox-Tieren insgesamt gegenüber den Wildtyptieren erhöht waren, während die CXCL1-Konzentrationen gegenüber den Wildtyptieren vermindert war. Da diese Unterschiede jedoch zu keinem Unterschied im Migrationsverhalten der PMNs führten, kann man davon ausgehen, dass sich die Effekte der verminderten CXCL1-Sekretion durch die gleichzeitig erhöhten TNF-a-Spiegel ausgeglichen haben. Diese Arbeit demonstriert die anti-inflammatorische und protektive Wirkung der nicht-myeloiden HO-1 in der akuten pulmonalen Inflammation und unterstreicht somit die Bedeutung der HO-1 als mögliches Therapieziel bei der Behandlung des ARDS. Allerdings gibt es noch viele Unklarheiten über die Wirkung der HO-1 während der Inflammation, weshalb weitergehende Forschung nötig ist. de_DE
dc.language.iso de de_DE
dc.publisher Universität Tübingen de_DE
dc.rights ubt-podno de_DE
dc.rights.uri http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_ohne_pod.php?la=de de_DE
dc.rights.uri http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_ohne_pod.php?la=en en
dc.subject.classification ARDS de_DE
dc.subject.ddc 610 de_DE
dc.subject.other LPS-induzierte pulmonale Inflammation de_DE
dc.subject.other Hämoxygenase-1 de_DE
dc.subject.other HO-1 de_DE
dc.title Protektive Effekte der nicht-myeloiden Hämoxygenase-1 im Rahmen der LPS-induzierten pulmonalen Inflammation de_DE
dc.type PhDThesis de_DE
dcterms.dateAccepted 2015-10-29
utue.publikation.fachbereich Medizin de_DE
utue.publikation.fakultaet 4 Medizinische Fakultät de_DE
utue.publikation.fakultaet 4 Medizinische Fakultät de_DE

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