Charakterisierung eines Fc-optimierten CD19-Antikörpers zur Immuntherapie der BCP-ALL

Abstract

Die pädiatrische B-Linien akute lymphoblastische Leukämie („pediatric B-precursor acute lymphoblastic leukemia“, BCP-ALL) ist die häufigste Krebserkrankung im Kindesalter. Obwohl die Erkrankung heutzutage bei 80 % der Patienten erfolgreich behandelt wird, ist die Prognose für primär refraktäre oder rezidivierte BCP-ALLs schlecht. Selbst nach einer erfolgreichen Stammzelltransplantation (SZT) bleibt das Rezidivrisiko beträchtlich und korreliert signifikant mit der minimalen Resterkrankung („minimal residual disease“, MRD) vor oder nach SZT. Aufgrund der vorteilhaften Effektor-zu-Zielzellverhältnisse erscheinen MRD-Konstellationen allerdings besonders geeignet für eine immuntherapeutische Intervention mit therapeutischen Antikörpern. Für den Einsatz in individuellen Heilversuchen wurde ein Fc-optimierter CD19-Antikörper (4G7SDIE) in pharmazeutischer Qualität hergestellt. Im Rahmen der vorgestellten Arbeit wurde zunächst CD19 als Zielantigen für die BCP-ALL evaluiert und 4G7SDIE präklinisch charakterisiert. Nachdem eine Eignung des CD19 Antigens zur Antikörpertherapie der BCP-ALL gezeigt wurde sowie eine biologische Aktivität von 4G7SDIE in vitro nachgewiesen wurde, wurden MRD-positive BCP-ALL mit 4G7SDIE behandelt. Es wurde die biologische Aktivität von 4G7SDIE bezüglich der Lyse von autologen Blasten behandelter Patienten sowie die Effektorzellaktivität der behandelten Patienten in vitro und in vivo nachgewiesen. Zudem wurde das klinische Ansprechen der behandelten Patienten in Bezug auf die in vitro Daten betrachtet und versucht prognostische Faktoren zu identifizieren. Die in der Arbeit gezeigten vielversprechenden anti-leukämische Effekte von 4G7SDIE dienten als Vorarbeiten und zur Vorbereitung einer klinischen Phase I/II Studie. Die Ergebnisse und etablierten Methoden werden in der Studie zu dem Patientenmonitoring, der Patientenstratifizierung sowie der optimalen Wahl der Therapiezyklen und verabreichten Dosen beitragen. Zudem wurden potentielle Limitationen von 4G7SDIE aufgezeigt, die im Rahmen einer Studie genauer betrachtet werden sollten.