Das Adapterprotein SLy1 - Ein Zelltyp-spezifischer Regulator des Immunsystems

Abstract

Das SH3-Lymphozytenprotein 1 (SLy1) ist Teil der SLy-Familie von drei hoch homologen Adapterproteinen. SLy1 weist die zwei Protein-Protein-Interaktionsdomänen SAM (sterile alpha motive) und SH3 (Scr homology 3) auf und wird ausschließlich in Lymphozyten exprimiert. Die T-Zell-Rezeptor- (TZR) Stimulation führt zur Phosphorylierung von SLy1 an Ser27, die auf eine Einordnung von SLy1 in den TZR-Signalweg vermuten lässt. Die Bedeutung von SLy1 in der Regulation des Immunsystems wurde in SLy1 Knockout (KO) Mäusen demonstriert, die eine massive Beeinträchtigung in der Thymozytenentwicklung zeigen. Eine erhöhte Apoptose in SLy1 KO Thymozyten konnte in der vorliegenden Arbeit durch die Verwendung von Bcl-2- (B-cell lymphoma 2) überexprimierenden Tieren als Ursache ausgeschlossen werden. Die Thymozytenanalyse von RAG1 (recombination-activating gene 1) KO Mäusen brachte zudem den Hinweis, dass SLy1 nicht in den Notch-Signalweg einzuordnen ist. Stattdessen konnte die Zellzahlreduktion in SLy1 KO Thymozyten teilweise durch eine Bcl-2 induzierte Hochregulation der Zellzyklusinhibierenden Gene p27 und p130 erklärt werden. Da Bcl-2 ein wichtiger Bestandteil des IL-7/IL-7R-Signalweges ist, wurde hier der erste Hinweis geliefert, dass SLy1 die Thymozytenentwicklung über die Beteiligung an der IL-7/IL-7R-Signalkaskade steuert. Für SLy1 wurde bereits eine wichtige Rolle bei der Ausbildung von T- und B-Zell-Immunantwort gezeigt. Die Infektion mit Listeria monocytogenes ergab in der vorliegenden Arbeit eine erhöhte Anfälligkeit von SLy1 KO Mäusen im Vergleich zu Wildtyp Kontrollen, welche auf einer gehemmten adaptiven T-Zell-Antwort beruhte. Als Ursache konnte ein neuer potenzieller Mechanismus der SLy1-abhängigen Regulation der T-Zell-Proliferation gefunden werden. Die SLy1-Deletion führt zu einer veränderten Foxo1- (forkhead-box O1) Regulation, die eine Inhibierung des Zellzyklus verursacht und somit die T-Zell-Proliferation sowohl ex vivo als auch in vivo hemmt. Die vorliegende Arbeit zeigt mechanistische Details zur Rolle von SLy1 in der Steuerung des Immunsystems, die in verschiedenen Geweben und Zellen über unterschiedliche Signalwege reguliert wird.