Genetische Varianten in VPS13C, C2CD4A und C2CD4B haben pleiotrope Effekte in pankreatischen β-Zellen und in Adipozyten

Abstract

Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) im VPS13C/C2CD4A/C2CD4B-Lokus waren in genomweiten Assoziationsstudien mit Typ 2 Diabetes, Nüchternglukose, 2-Stunden-Glukose im oralen Glukosetoleranztest (OGTT) und Insulinsekretion assoziiert. Einige von diesen teilweise moderat gelinkten SNPs zeigen entgegengesetzte Effektrichtungen. Das funktionelle Korrelat dieser Varianten ist noch weitgehend unbekannt. Das Ziel dieser Studie war, durch Anwendung komplexer genetischer Untersuchungen in der extensiv phänotypisierten TÜF-Kohorte neue Erkenntnisse über diesen Genbereich zu gewinnen. Metabolische Variablen und 21 genotypisierte Tag-SNPs wurden in 2273 Teilnehmern der TÜF Studie untersucht. In einer Subgruppe standen auch mittels MRI erhobene Daten über die Körperfettverteilung zur Verfügung. Die Daten wurden mit sequence kernel Associationstests (SKAT), genetischen random field Modellen (GRF), Einzel-SNP-Analysen, Interaktionstests und Haplotypanalysen ausgewertet. Es zeigten sich neben der bekannten Assoziation mit Insulinsekretion (Dispositionsindex, DI) neue, bisher nicht beschriebene Assoziationen mit der Insulinsensitivität (Insulinsensitivitätsindex, ISI), der Insulinelimination, den Fettkompartimenten (insbesondere subkutanes abdominelles Fett), den freien Fettsäuren (NEFA) und dem Glyzerinspiegel. Für ISI, DI, Insulinelimination, NEFA und Glyzerin zeigten sich SNP x SNP-Interaktionen mit der Beteiligung eines gemeinsamens SNPs, nämlich rs72752005. Für diese Phänotypen wurde auch ein gemeinsamer, signifikant assoziierter Haplotyp gefunden. Genetische Variation in den Genen VPS13C/C2CD4A/C2CD4B ist mit mehreren, von der Ätiologie her wahrscheinlich zusammenhängenden metabolischen Effekten assoziiert. Bei dem Effekt auf das subkutane Fettvolumen könnte ein gesonderter Wirkmechanismus vorliegen.