Inhaltszusammenfassung:
Kardiale Hypertrophie ist zumeist eine Folgeerkrankung aufgrund einer Überbelastung des Arbeitsmyokards durch Bluthochdruck, Herzklappendefekten sowie neurohumoraler Stimulation. In diesem Kontext signalisiert das Neurohormon Angiotensin II (Ang II) als Komponente des lokalen Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) in Herzmuskelzellen über Gαq-gekoppelte AT1-Rezeptoren (AT1R) und ist hierbei ein entscheidender Faktor der pro-hypertrophen und pro-fibrotischen myokardialen Gewebeumbauprozesse. Darüber hinaus führen Ang II/AT1R über vasokonstriktorische und renale Wirkungen zu einer Blutdruckerhöhung und damit zu krankhaftem Herzmuskelwachstum. Ein wichtiges endogenes System zur Gegenregulation und Funktionserhaltung des Herzens ist der cGMP/cGKI-Signalweg. In der vorliegenden Arbeit wurde eine mögliche Protektion des cGMP/cGKI-Systems sowohl bei genetisch als auch pharmakologisch intensivierter Ang II-Signaltransduktion im murinen Myokard untersucht. Hierbei konnte gezeigt werden, dass Komponenten dieses Signalwegs aufgrund der amplifizierten myozytären Ang II-Signaltransduktion hochreguliert waren, was wiederum für die schützende Bedeutung von kardialem cGMP/cGKI spricht. Bislang ist jedoch vergleichsweise wenig über die der cGKI (cGMP-abhängige Proteinkinase I) nachgeschalteten kardialen Substrate bekannt. Im Rahmen dieser Arbeit konnte das Cystein-reiche LIM-Protein 4 (CRP4) als neues cGKI-Substrat im Herzmuskel identifiziert werden. CRP4 gehört zur Klasse der LIM-Proteine, die meist als Adapterproteine fungieren und somit die Integrität, Stabilität und Funktion von Proteinkomplexen modulieren. Um die möglichen Funktionen von kardialem CRP4 zu analysieren, wurden in der vorliegenden Arbeit CRP4-Wildtyp und CRP4-Knockout Wurfgeschwister verglichen. Im Vordergrund standen zunächst Untersuchungen zur Expression von CRP4 im Myokard, zu Herzfunktion und Morphologie sowie die Identifikation von CRP4-Interaktionspartnern unter physiologischen Bedingungen und bei neurohumoral induzierter Myokardhypertrophie. Auf diese Weise konnte CRP4 erstmalig als neue Komponente eines grundlegenden endogenen Schutzmechanismus bei Ang II-induzierter myokardialen Remodelingprozessen beschrieben werden. Die Deletion von CRP4 resultiert in diesem Zusammenhang außerdem in zahlreichen Veränderungen in der Expression und Funktion zentraler Komponenten der cGMP/cGKI-Signalkaskade. Der Nachweis von cGKI/CRP4-Proteinkomplexen im hypertrophen Myokard bestätigt letztlich, dass CRP4 an den protektiven Wirkungen des kardialen cGMP/cGKI-Signalwegs beteiligt ist.
