Erste orientierende Untersuchungen zur Beteiligung von Gαi-Proteinen an der Glukosehomöostase und Nierenfunktion bei genetisch veränderten Mäusen

Abstract

G-Proteine sind Bestandteile einer interzellulären GPCR-abhängigen Kommunikationskette. Dysregulationen und Mutationen von G-Proteinen und GPCRs konnten als Ursachen zahlreicher Erkrankungen identifiziert werden. Hinweise in der Literatur lassen vermuten, dass das Gαi2-Protein in der Leber, im Fettgewebe und in Skelettmuskeln bedeutsam für die Glukosehomöostase sowie die Entwicklung eines Diabetes mellitus sein könnte. Die vorliegende Arbeit ist eine erste orientierende Untersuchung von global Gαi-defizienten Mäusen zur Bedeutung dieser G-Proteine für den Glukosehaushalt. Die Untersuchungen mit Hilfe von Glukosetoleranztests (oGTT und iGTT) ergaben, dass die Defizienz von Gαi2 die Glukosehomöostase beeinflusst. Dies könnte verschiedene Ursachen haben: z.B. eine Beeinflussung der β-Zell-funktion, des Inkretinsignalweges, eine Regulation von Glukosetransportern, eine Beeinflussung der SGLT1-Expression und/oder eine Regulation der FOXO-Expression. Hingegen konnten die erhobenen Daten eine signifikante Rolle von Gαi1 und Gαi3 bei der physiologischen Regulation der Glukosehomöostase nicht erkennen lassen. Zur weiteren Überprüfung wurde in Gαi1- und Gαi3-defizienten Tieren ein experimenteller Diabetes mellitus mit Hilfe von Streptozotozin (STZ) induziert. Als Erfolgskontrolle wurden regelmäßige Insulinbestimmungen, die mehrheitlich in den aus der Literatur bekannten Studien fehlen, durchgeführt. Es stellte sich heraus, dass ein maximaler Effekt etwa 60 Tage nach der STZ-Applikation (Hyperglykämie bei minimalen Insulinspiegeln) zu beobachten war. Interessanterweise zeigten Gαi1-/- Tiere nach der STZ-Behandlung eine sehr starke Tendenz, typische Zeichen eines Diabetes zu entwickeln. Untersuchungen hinsichtlich der diabetischen Nephropathie nach STZ-Behandlung zeigten, bis auf den Kalzium- und Phosphathaushalt, keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gαi-defizienten und den Kontroll-Tieren, insbesondere war die TGF-β-Expression gleich. Unsere Befunde legen nahe, dass die Funktion der drei Gαi-Isoformen im Inselapparat des Pankreas sowie in insulinsensitiven Geweben und im Intestinum mit Hilfe gewebespezifischer Gαi-defizienter Tiere genauer untersucht werden sollten.