Die Rolle des MAPK Signalweges bei Ausdauersport in Leber und Muskel

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URI: http://hdl.handle.net/10900/64350
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-643505
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-5772
Dokumentart: Dissertation
Date: 2015-07
Language: German
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Biologie
Advisor: Nordheim, Alfred (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2015-07-02
DDC Classifikation: 500 - Natural sciences and mathematics
570 - Life sciences; biology
610 - Medicine and health
Keywords: Diabetes mellitus , Ausdauersport , Signaling , Leber , Skelettmuskel
Other Keywords: Mitogen-aktivierte Proteinkinasen (MAPK)
U0126
ERK
exercise
liver
MAPK
skeletal muscle
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Inhaltszusammenfassung:

Körperliche Aktivität wie Ausdauersport aber auch eine Nahrungsrestriktion sind verbunden mit einer Vielzahl positiver und auch stressbedingter Adaptationen des Stoffwechsels in der Leber und den Skelettmuskeln, deren exakte molekulare Regulationsmechanismen noch nicht vollständig aufgeklärt sind. Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle des ERK1/2 MAPK Signalweges und der Energiespeicher auf die Genexpression in Leber und Skelettmuskel während einer sportlichen Ausdauerbelastung bei Mäusen zu untersuchen. Die Bestimmung der Genexpression verschiedener Immediate early genes (IEGs) und metabolisch relevanter Gene sollten Aufschluss über die dabei ablaufenden Signalwege geben. Zunächst wurde die Auswirkung von depletierten Glykogenspiegeln (Nahrungsrestriktion für 21 Stunden) auf die Genexpression nach einem 60-minütigen Ausdauerlauf bei C57Bl/6 Mäusen im Vergleich zu maximalem Glykogengehalt (6 Stunden Wiederfütterung) untersucht. Durch die Nahrungsrestriktion wurden eine vermehrte IEG-Expression (c-Fos, c-Jun, Gadd45g, Trp53) und die Expression von Ifbp1 und Ppargc1a (PGC1α) in der Leber von Mäusen induziert, wobei eine zusätzliche Belastung in Form eines Ausdauerlaufs keine additiven Effekte verursacht. Im Gegensatz dazu zeigte sich im Skelettmuskel unter beiden Bedingungen ein Anstieg der IEG-Expression nach dem Ausdauerlauf. Um den Einfluss des ERK1/2 MAPK Signalweges auf die Ausdauersport-induzierte IEG Expression in Leber und Skelettmuskel zu untersuchen wurde der MEK Inhibitor U0126 C57BL/6 Mäusen intraperitoneal appliziert und nachfolgend die Genexpression verschiedener IEGs und metabolisch relevanter Gene gemessen. Um mögliche Konsequenzen der MAPK Hemmung auf den Metabolismus aufzuzeigen, wurden verschiedene Parameter in Plasma, Leber und Skelettmuskel untersucht. Die Hemmung der MAPK Aktivität durch den MEK Inhibitor U0126 verursachte nur im Skelettmuskel, nicht aber in der Leber von Mäusen eine Erniedrigung der Ausdauersport-induzierten IEG und Zytokin Expression. Interessanterweise beeinflusste die Applikation von U0126 in vivo nicht nur die ERK1/2, sondern auch die JNK Aktivität in beiden Geweben. In einem „in vitro Exercise Modell“ mit Mausmuskelzellen (C2C12) konnte mittels der Applikation von U0126 und eines JNK Inhibitors (JNK Inhibitor VIII) verifiziert werden, dass die Hemmung der Ausdauersport-induzierten IEG Expression im Skelettmuskel nicht durch die ERK1/2, sondern durch die JNK MAPK verursacht wird. Dagegen ist die Ausdauersport-induzierte IEG Expression in der Leber vom Energiestatus dieser abhängig, wobei die dabei beteiligten Signalwege noch geklärt werden müssen. Die Ergebnisse haben zudem gezeigt, dass der MEK Inhibitor U0126 auch in vivo auch die JNK Aktivität hemmen kann. Dieser Aspekt könnte für eine zukünftige pharmakologische Anwendung von U0126 von großer Bedeutung sein, da hierbei eine unerwartete Beeinflussung weiterer Signalwege zu bedenken ist.

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