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Plasmodium falciparum, der Erreger der Malaria tropica, ist fast ausschließlich für Malariainfektionen in der Region Lambaréné, Gabun, verantwortlich. Resistenzentwicklungen dieser Malariaparasiten gegen Antimalariamedikamente stellen immer wieder ein Problem bei der Bekämpfung der Malaria weltweit dar. Berichte aus dem Grenzgebiet zwischen Thailand und Kambodscha über eine verringerte Sensitivität von Malariaparasiten nun auch gegen Artemisinin- verbindungen, die momentan noch als wirksamste Antimalariasubstanzen gelten, zeigen die Wichtigkeit einer Überwachung der Parasitensensitivität gegen Antimalariamedikamente und die Entwicklung neuer antiplasmodialer Wirkstoffe. Im Rahmen der vorliegenden Studie wurden von November 2010 bis August 2011 in vitro Sensitivitätstestungen von klinischen P. falciparum Isolaten aus Lambaréné, Gabun, gegen die Antimalariawirkstoffe Artesunat, Amodiaquin, Chinin, Chloroquin und Dihydroartemisinin durchgeführt. Gleichzeitig wurde der Proteasom-Inhibitor PW28 auf seine in vitro Wirksamkeit gegen die klinischen P. falciparum Isolate getestet.
Die Bestimmung des Parasitenwachstums erfolgte durch die Quantifizierung des „P. falciparum-Histidin-Rich-Proteins-2“ (PfHRP2) mittels eines zweiseitigen Sandwich ELISAs. Inhibitorische Konzentrationen (50% bzw. 99%) der untersuchten Substanzen jedes Patienten bestimmte man durch eine nichtlineare Regressionsanalyse einer logarithmischen Konzentrations-Wirkungs-Kurve. Neben Pearson-Korrelationen wurden regionale Unterschiede zwischen den Wirksamkeiten der untersuchten Chemotherapeutika herausgearbeitet. Hierbei wurden die Patientenwohnorte mittels GPS-Daten erhoben und die Patienten vier Regionen zugeteilt.
Mit einem Median der IC50-Werte von 1,2 nM bzw. 1,04 nM zeigten die Artemisininverbindungen Artesunat (N = 41) bzw. Dihydroartemisinin (N = 30) eine hohe Sensitivität. Für Amodiaquin (N = 40), der Partnerdroge von Artesunat zur Therapie der ersten Wahl bei P. falciparum Malaria, lag der IC50-Median von 6,18 nM im Bereich der Wirksamkeit. Für Chinin (N = 34), der Alternativmedikation zu Artesunat bei komplizierten P. falciparum Malariafällen, konnte mit einem IC50- Median von 97,1 nM kein Wirkungsverlust in den letzten Jahren in Lambaréné beobachtet werden. 14 der 15 gegen Chloroquin getesteten Isolate lagen über dem Resistenzschwellenwert von IC99 > 30 nM und wurden als resistent eingestuft. Der IC50-Median für Chloroquin betrug 29,2 nM. Mit einem IC50-Median von 34 nM zeigte PW28 (N = 22) eine gute antiplasmodiale Wirksamkeit und es konnten keine signifikanten Korrelationen von PW28 zu den anderen untersuchten Substanzen festgestellt werden. Dihydroartemisinin und Artesunat zeigten mit einem IC50-Median von 2,66 nM bzw. 2,73 nM in der Region Route Fougamou eine deutlich verminderte in vitro Sensitivität der Parasiten gegen den Wirkstoff im Vergleich zu den anderen drei Regionen (Nord 0,62 bzw. 0,94 nM/Lambaréné 0,81 bzw 0,76 nM/Süd 0,84 bzw. 0,85 nM). Eine ANOVA konnte für Dihydroartemisinin einen signifikanten Unterschied bestätigen, für Artesunat jedoch nicht. Die verminderte in vitro Sensitivität der Parasiten in der Region Route Fougamou gegen die zwei untersuchten Artemisininverbindungen könnte sich als Vorbote einer Resistenzentwicklung der Parasiten gegen diese Wirkstoffgruppe darstellen. Um herauszufinden, ob die beobachtete verminderte in vitro Sensitivität Auswirkungen auf den klinischen Behandlungserfolg des Medikamentes hat, sollten weitere Studien in dieser Region durchgeführt werden. Neben einer größeren Stichprobenzahl sollten zusätzlich in vivo Daten einer korrespondierenden klinischen Studie erhoben werden. |
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