Einfluss von Alterationen des Wnt-/ß-Catenin-Signalwegs auf die Karzinogenese des klarzelligen Nierenzellkarzinoms

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URI: http://hdl.handle.net/10900/63750
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-637509
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-5172
Dokumentart: Dissertation
Date: 2015-06
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Bedke, Jens (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2015-05-22
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Nierentumor
Other Keywords: Nierenzellkarzinom
Wnt
β-Catenin
Immunhistochemie
Tissue Micro Array
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Inhaltszusammenfassung:

Für einige Bestandteile der Wnt-/β-Catenin-Signalkaskade wurden jüngst Zusammenhänge zur Entwicklung und zum Fortschreiten von Nierenzellkarzinomen nachgewiesen. Für Wnt1, einem der Schlüsselliganden im Signalweg, liegen bezüglich des Nierenzellkarzinoms bislang allerdings kaum Daten vor. Daher wurde in dieser Studie der Einfluss von Alterationen der von Wnt1 ausgehenden Achse des Signalwegs auf das Haupteffektorprotein β-Catenin untersucht, ein besonderes Augenmerk war auf Zusammenhänge mit klinisch-pathologischen Daten sowie Langzeitüberlebensdaten gerichtet. In Tissue-Micro-Array-Technik wurden korrespondierende Areale von Tumor- und Normalgewebe von 278 Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom immunhistochemisch jeweils mit einem Wnt1- und einem β-Catenin-Antikörper gefärbt und anschließend die Expressionsmuster ausgewertet. Aus Färbeintensität und prozentualem Anteil der gefärbten Zellen wurden Scores errechnet und zwischen Karzinom- und Normalgewebe verglichen. Basierend auf dem jeweiligen Median des Maximalscores von Wnt1, membranöser und zytoplasmatischer β-Catenin-Expression wurden die Scores kategorisiert und mit klinischen und pathologischen Daten korreliert. Die Überlebensdaten wurden mit Logrank-Test und Kaplan-Meier-Schätzung analysiert, in Cox-Regressionsanalysen wurden Wnt1 und β-Catenin als Prognosefaktoren untersucht. Eine vermehrte Wnt1-Expression war mit größerem Tumordurchmesser, fortgeschrittenem Stadium und Gefäßinvasion assoziiert (p<0,02), erhöhte membranöse β-Catenin-Expression mit fortgeschrittenem Stadium, Gefäßinvasion und Tumornekrosen (p≤0,01). Bei erhöhter zytoplasmatischer β-Catenin-Expression fanden sich Korrelationen zu größerem Tumordurchmesser, fortgeschrittenem Stadium, Lymphknoteninfiltration, höherem Fuhrman-Grade, Gefäßinvasion und sarkomatoider Entdifferenzierung (p≤0,01), sowie in der univariaten Cox-Regressionsanalyse signifikant verkürzte Überlebenszeiten für OS (HR 1,75; p=0,035) und CSS (HR 2,26; p=0,012). Zusammengefasst waren aggressivere Tumoren mit im Vergleich zu Normalgewebe veränderten Wnt1- bzw. β-Catenin-Expressionen verknüpft, gleichzeitig fielen die Komplexität des Wnt-Signalweges und einige nicht näher verstandene Details auf, besonders was die verschiedenen Lokalisationen und Wirkungen von β-Catenin sowie die Rolle der EMT im Nierenzellkarzinom betrifft. Die von anderen Karzinomentitäten (z.B. Kolon-Karzinom) bekannte und immunhistochemisch nachvollziehbare Verlagerung von β-Catenin aus den Zellmembranen ins Zytoplasma und die Akkumulation im Zellkern konnte für das Nierenzellkarzinom in dieser Form nicht bestätigt werden. Dennoch sprechen unsere Ergebnisse eindeutig für einen aktivierten Wnt-Weg bzw. eine relevante zytoplasmatische β-Catenin-Akkumulation beim Nierenzellkarzinom, weshalb der Signalweg als potentielles zukünftiges Therapieziel zu sehen ist.

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