Inhaltszusammenfassung:
Menopause Hormontherapie (MHT) ist eine Behandlung, die häufig postmenopausalen Frauen empfohlen wird, um postmenopausale Symptome wie Hitzewallungen und Schweißausbrüche zu lindern, und um langfristige biologische Veränderungen wie Knochenschwund zu behandeln. Doch seit den frühen 1940er Jahren, als Östrogene erstmalig in der klinischen Praxis eingeführt wurden, existierte die Sorge, dass MHT Brustkrebs verursachen konnte. Daher wurden verschiedene Methoden angewandt, einschließlich Fallberichten, Fallkontrollstudien und einigen großen prospektiven Kohortenstudien, um den Zusammenhang zwischen MHT und einem erhöhten Brustkrebsrisiko zu untersuchen. Nach den bisherigen Forschungsergebnissen aus unserem Labor, vermuten wir, dass außer den traditionellen intrazellulären Hormonrezeptoren auch membranassoziierte Signalwege, die über Progesteronrezeptor-Membrankomponente 1 (PGRMC1) aktiviert werden können, in Bezug auf das mit MHT verbundene mögliche Brustkrebsrisiko wichtig sein können. Um das mögliche Brustkrebsrisiko und die zusammenhängenden Mechanismen weiter zu verstehen, wurden MCF-7 und T47D Zellen jeweils mit PGRMC1 und Mutanten stabil transfiziert. In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung verschiedener Östrogene und Gestagene auf die Proliferation dieser PGRMC1-Varianten untersucht. Als Vertreter für mögliche Signalwege wurde die Caseinkinase 2 (CK2) herangezogen, die vermutlich an der Phosphorylierung von PGRMC1 beteiligt ist. Weiterhin wurde die Transkription eines ER-Reportergens, Kleeblatt-Factor 1 (TFF1, ehemals PS2), gemessen, um eine Interaktion zwischen PGRMC1 und Östrogenrezeptor (ER) am Östrogen/Gestagen-vermittelten Brustkrebs zu untersuchen.
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen deutlich, dass verschiedene Gestagene sowie Östrogene die Proliferation beider PGRMC1-überexprimierenden Mammakarzinomzell-Linien steigern kann. Aufgrund bestimmter PGRMC1 Phosphorylierungsstellen reagierten die verschiedenen PGRMC1 Mutanten unterschiedlich auf die Steroidhormone. Wir konnten beobachten, dass sowohl ER-als auch CK2-Inhibitoren die proliferativen Effekte von Östrogenen und Gestagenen signifikant eliminierten, was darauf hindeutet, dass der ER-Status und CK2 eine Schlüsselrolle in den membranassoziierten PGRMC1 Signalwegen spielen könnte. Obgleich PGRMC1 durch Stimulationen von Östrogenen und Gestagenen phosphoryliert wird, können die im Western Blot erhaltenen Daten nicht zwingend darauf hinweisen, dass CK2 bei der PGRMC1 Phosphorylierung notwendig ist. Darum wurde entweder eine Verbesserung der derzeitigen Methoden oder eine gründliche Suche nach der richtigen Kinase, die die Phosphorylierung von PGRMC1 verursachen kann, in weiterer Studie erforderlich. Außerdem können wir zeigen, dass sich die Transkription des Östrogen-induzierten ER Reportergens, TFF1, von PGRMC1-überexprimierenden Mammakarzinomzell-Linien durch Stimulation mit Östrogenen und Gestagenen signifikant verstärkt wurde, was die Bedeutung von ER an membranassoziierten PGRMC1 Signalwegen unterstreicht. Wir konnten hierbei beobachten, dass die Zunahme der TFF1-Expression von PGRMC1-überexprimierenden Mamma-karzinomzell-Linien durch drei Inhibitoren (ER-, PGRMC1 und CK2-Inhibitor) signifikant reduziert werden konnte, was auf eine Korrelation zwischen PGRMC1, CK2 und ER-Status hindeutet. Somit ist eine ER-Blockade zur Reduzierung für die beobachtete proliferative Effekt von Östrogenen und Gestagenen erfordlich wäre, würde die Stilllegung von ER die PGRMC1- vermittelte Proliferation auf jeden Fall verringern, was eine interessante Richtung für unsere zukünftige Studien wäre.
Alle Östrogene und Gestagene, die in dieser Studie untersucht wurden, sind üblicherweise als MHT bei postmenopausalen Frauen in Anwendung. Unsere Untersuchungen deuten daraufhin, dass das Brustkrebsrisiko bei Frauen mit erhöhter PGRMC1-Expression durch Art und Dosierung der verwendeten Östrogene und Gestagene beeinflusst werden könnte.
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