Die Rolle von Gremlin-1 und seiner Bindungspartner im kardiovaskulären System

Abstract

In den letzten Jahren ist die kardiovaskuläre Grundlagenforschung immer mehr in den Fokus der medizinischen Forschung gerückt. Speziell für die in vitro und in vivo Anwendung sind hierbei die Klasse der Fusionsproteine eine neue innovative therapeutische Möglichkeit, eine gegen Zielstrukturen gerichtete Therapie im kardiovaskulären Bereich durchzuführen. In der hier vorliegenden Arbeit konnte das bisher als BMP-Antagonist bekannte Protein Grem1 im Kontext der Arteriosklerose und des Myokardinfarktes charakterisiert werden. Es wurde gezeigt, dass Grem1 von Monozyten, Makrophagen und Schaumzellen speziell im Bereich von arteriosklerotischen Läsiosbereichen von ApoE-/- Mäusen verstärkt exprimiert wird., was auch unter in vitro Bedingungen durch eine Sekretion von Grem1 aus Monozyten nachgewiesen werden. Anhand der gezeigten Daten kann Grem1 als neuer endogener Antagonist von MIF beschrieben werden. So konnte nachgewiesen werden, dass es zu einer molekularen Interaktion zwischen MIF und Grem1 kommt. Diese Interaktion führte zu einer Inhibierung der Monozytendifferenzierung zu Schaumzellen, und reduzierte die MIF-induzierte TNF-α Sekretion aus Makrophagen. Das Fusionsprotein mGrem1-Fc konnte in einer in vivo Applikation den Anteil der Makrophagen im Plaquegewebe von ApoE-/- Mäusen signifikant reduzieren, sowie die TNF-α Expression in diesem Bereich als inflammatorischen Marker vermindern. Zusätzlich konnte Grem1 als Inhibitor von TGFβ1 indentifiziert und eine neue Rolle der Grem1/TGFb1 Interaktion in myokardialen Inflammations- und Reperaturprozessen beschrieben werden. Unter Verwendung des Ischämie/Reperfusionsmodells in Mäusen konnte eine vermehrte Expression von Grem1 in Infiltraten im ischämischen Myokardgewebe nachgewiesen werden. So konnte verifiziert werden, dass mGrem1-Fc die TGFβ1 in vitro induzierte Expression und Sekretion an Col I von Fibroblasten und die in vivo Expression an EZM Proteinen nach transienter Ligatur reduzieren kann. Durch die in vivo Applikation von mGrem1-Fc konnte die linksventrikuläre Herzfunktion verbessert werden, sowie die Infarktgröße und die myokardiale Fibrose im Ischämie/Reperfusionsmodell verringert werden. Dies beschreibt Grem1 als vielversprechendes neues Zielmolekül, um die Plaquestabilität und Plaqueprogression, aber auch myokardiale Fibrose und Remodelling Prozesse kontrollieren zu können.