Immunhistochemische und zytogenetische Analysen zur Prävalenz von In-situ-Läsionen bei Patienten mit Follikulärem Lymphom und Mantelzell-Lymphom

Abstract

Das Follikuläre Lymphom und das Mantelzell-Lymphom gehören zu der heterogenen Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome. Durch Anwendung immunhistochemischer und genetischer Analysen konnten in den letzten Jahren für diese Lymphomentitäten frühe Läsionen wie das Follikuläre Lymphom in situ (FLIS) und das Mantelzell-Lymphom in situ (MCLIS) identifiziert werden. In-situ-Lymphome stellen B-Zell-Populationen dar, welche die genetischen und immunhistochemischen Charakteristika der jeweiligen Tumorzellen besitzen, aber im Unterschied zu den tumorbildenden manifesten Lymphomen auf das korrespondierende physiologische Lymphknotenkompartiment beschränkt bleiben. In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals die Prävalenz dieser In-situ-Läsionen bei Patienten mit bekanntem manifestem Follikulärem bzw. Mantelzell-Lymphom unter Zuhilfenahme immunhistochemischer und zytogenetischer Analysen untersucht. Dazu wurden aus dem Archiv des Instituts für Pathologie des Universitätsklinikums Tübingen sämtliche Patienten ermittelt, bei denen in den Jahren 2000 bis 2010 ein FL bzw. ein MCL diagnostiziert wurde. Alle von diesen Patienten verfügbaren histologischen Gewebe, die lichtmikroskopisch lymphatisches Parenchym mit Sekundärfollikeln aufwiesen, wurden immunhistochemisch für Bcl-2 bzw. Cyclin D1 gefärbt. Der Nachweis der charakteristischen chromosomalen Bruchereignisse im BCL2-Genlokus beim FLIS bzw. im Cyclin-D1-Genlokus beim MCLIS erfolgte durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung am Paraffinmaterial. In Fällen, in denen ausreichend Gewebe des In-situ- sowie des manifesten Lymphoms zur Verfügung stand, wurde eine vergleichende molekularpathologische Klonalitätsanalyse durchgeführt. Aus insgesamt 132 in die Studie eingeschlossenen Patienten, bei denen in der Vergangenheit ein manifestes FL diagnostiziert worden war, konnten 30 Fälle ermittelt werden, bei denen sich lymphatisches Parenchym mit enthaltenen Keimzentren finden ließ. In sechs dieser 30 Patienten (20 %) konnten in der immunhistochemischen Analyse stark Bcl-2-positive B-Zellen im Sinne einer FLIS-Läsion identifiziert werden. Ein MCLIS, das der strengen Definition einer vollständig erhaltenen Lymphknotenarchitektur ohne jegliche Expansion der Mantelzonenstrukturen und einem nur in die unauffälligen Mantelzonen eingestreuten Infiltrat Cyclin-D1-positiver B-Zellen entspricht, konnte in dieser Studie nicht nachgewiesen werden. Von 138 Patienten mit diagnostiziertem MCL konnte von 15 Patienten weiteres Gewebe mit reaktiven Lymphfollikeln aus dem Archiv bezogen werden. In vier Fällen fanden sich Cyclin-D1-positive Tumorzellen des jeweils bekannten Mantelzell-Lymphoms. Das Vorkommen reichte von einzelnen in ein reaktives chronisch-entzündliches Infiltrat eingestreuten Zellen bis hin zu dichten Infiltraten, die als „präklinische“ Manifestation des MCL angesehen werden können. Der ermittelte Zeitraum, der zwischen der retrospektiv erfassten präklinischen Manifestation und der Diagnose des MCL lag, erstreckte sich zwischen 2 und 59 Monaten. Während FLIS-Läsionen offenbar eine Art fakultativer Präkanzerosen darstellen, die nur in einem kleineren Teil der Fälle in ein manifestes FL übergehen, tritt das MCLIS sowohl in der Normalbevölkerung als auch bei Patienten mit manifestem MCL äußerst selten auf. „Präklinische“ Manifestationen beim MCL sind dagegen bei einer signifikanten Anzahl der Patienten mit MCL z. T. schon viele Monate vor Etablierung der klinischen MCL-Diagnose in verschiedenen Geweben als extranodale Infiltrate nachweisbar.