Functional immunological parameters associated with long-term survival of patients with metastatic melanoma

Abstract

Das maligne Melanom, der bösartige Tumor der Melanozyten, ist einer der Krebsarten mit den weltweit am stärksten ansteigenden Neuerkrankungen. In frühen Stadien (Stadium I und II) stellt die chirurgische Entfernung des Tumors die wichtigste und erfolgreichste Therapieform dar. In fortgeschrittenen Stadien, welche beim Melanom verhältnismäßig früh erreicht werden, gelten die Chemo- und Strahlentherapie als wichtigste Behandlungsmethoden. Aufgrund der sehr geringen Heilungschancen sind diese Methoden jedoch eher als palliative Therapien anzusehen. Die geringe Aussicht auf Erfolg führte in den letzten Jahren vermehrt dazu, nach alternativen Therapieansätzen zu suchen und diese auch anzuwenden. Hierbei hat sich besonders die Krebsimmuntherapie als vielversprechend herausgestellt. Das Ziel solch einer Immuntherapie ist es, das Immunsystem des Patienten derart zu beeinflussen, dass sämtliche Krebszellen im Körper gezielt bekämpft und idealerweise beseitigt werden. Die Krebszellen sollen hierbei über Tumor-assoziierte Antigene (TAA), also Antigene die nur oder vermehrt auf Krebszellen vorkommen, erkannt werden. TAAs wurden zuerst und später besonders häufig auf Melanomzellen identifiziert. Die Antigene werden von unterschiedlichen Tumoren, unterschiedlich stark exprimiert und sind teilweise mit bestimmten klinischen Verläufen assoziiert. Die Entdeckung der TAAs auf Melanomzellen und der eindeutige Einfluss immunologischer Faktoren (Spontanremissionen, aggressive Verläufe bei Immunsupprimierten) führten dazu, dass die Immuntherapie schnell ein häufig eingesetztes Mittel zur Behandlung des malignen Melanoms wurde. Unterschiedliche immuntherapeutische Ansätze führten teilweise zu beeindruckenden Erfolgen, allerdings nur in wenigen Patienten. Außerdem setzen sich alle Teilnehmer an klinischen Studien, schweren und teilweise lebensbedrohlichen Nebenwirkungen aus. Das Ziel dieser Dissertation war es deshalb zum einen die Sicherheit und zum anderen vor allem klinische und immunologische Wirksamkeit einer intratumoralen IL-2 Behandlungen zu untersuchen. Des Weiteren sollten Antigene identifiziert werden, die als Ziel einer spezifischen Immuntherapie zu besonders guten klinischen Ergebnissen führen. Schließlich sollte analysiert werden, ob sich die Präsenz bestimmter antigenspezifischer T –Zellen als prädiktive Marker für einen guten Krankheitsverlauf eignen.