Die Rolle des Chromosom 18 Verlustes für neuroendokrine Tumore des Ileums

Abstract

Neuroendokrine Tumore des Ileums stellen eine seltene, in ihrer Inzidenz aber zunehmende Tumorentität dar. Da Symptome in frühen Krankheitsstadien meist unspezifisch sind oder fehlen, wird die Diagnose häufig erst in lokal fortgeschrittenen oder bereits fernmetastasierten Stadien gestellt, was eine Behandlung in kurativer Absicht erschwert oder gar unmöglich macht . Die pathogenetischen Mechanismen die zur Entstehung führen sind bislang weitgehend unbekannt. Verschiedene Studien konnten Verluste von Chromosom 18 in neuroendokrinen Neoplasien des Ileums nachweisen, was eine Beteiligung eines oder mehrerer Gene, die auf diesem Chromosom lokalisiert sind, nahe legt. Ein besseres Verständnis der Mechanismen die an der Entstehung ilealer NETs beteiligt sind, könnte zukünftig zu Verbesserungen in Diagnostik, Therapie und Prognose betroffener Patienten beitragen. Wir untersuchten Gewebeproben von 87 Primärtumoren neuroendokriner Tumore des Mitteldarms. Diese wurden bezüglich ihres TNM Stadiums in drei Kohorten (Kohorte 1: T1-3, N0, M0; Kohorte 2: T1-4, N1, M0; Kohorte 3: T1-4, N0-1, M1) unterteilt. Mittels FISH und mikroskopischer Auswertung wurden die Tumore auf Verluste von Chromosom 18 untersucht. Insgesamt zeigten 76% (65/87) der untersuchten Tumore Veränderungen von Chromosom 18. Ein kompletter Verlust wurde in 65% (56/87) der untersuchten Fälle gefunden. Weitere 11 % (9/87) wiesen einen partiellen Verlust auf, bei dem neben unveränderte Zellen auch Zellen mit Chromosom 18 Verlust im Tumor vorlagen. Die einzelnen Kohorten zeigten Verluste von Chromosom 18 in 55% (Kohorte 1), 72% (Kohorte 2) und 64% (Kohorte 3) der Fälle. Auf Chromosom 18 existieren 4 bekannte Tumorsupressorgene (DCC (18q21.3), SMAD2 (18q21.1), SMAD4/DPC4 (18q21.1) und Maspin/SerpinB5 (18q21.3)). Deren Expression in den 87 Primärtumoren wurde mittels immunhistochemischer Färbungen untersucht. Alle untersuchten Tumore exprimierten DCC und Smad2. Smad4 wurde von 84 der 87 (97%), Maspin von keinem der untersuchten Tumore exprimiert. Aufgrund der Ergebnisse untersuchten wir neuroendokrine Zellen der normalen Mukosa des Ileums bezüglich ihrer Expression von Maspin mittels Doppelimmunfluoreszenzfärbung und konnten nachweisen, dass diese Maspin nicht exprimieren. Die hohe Frequenz von Chromosom 18 Verlusten in neuroendokrinen Tumoren des Ileums legt eine Beteiligung dieser Veränderung in der Tumorgenese nahe. Dabei scheinen die Tumorsupressorgene DCC, Smad2, Smad4 und Maspin allerdings keine Rolle zu spielen. Zukünftig sollte versucht werden weitere Tumorsupressorgene auf Chromosom 18 die eine Rolle bei der Entstehung neuroendokriner Tumore des Ileums spielen zu identifizieren um die Entstehung ilealer NETs besser zu verstehen und so zukünftig zu einer Verbesserung von Diagnostik, Therapie und Prognose betroffener Patienten beizutragen.