Immunological consequences of cutaneous Toll-like receptor 2 signaling

Abstract

Unsere Haut ist ständig Bakterien und Antigenen der Umwelt ausgesetzt. Deswegen hat das Immunsystem der Haut die Aufgabe, nicht nur die Fremdsubstanzen zu erkennen, sondern auch die darauf entsprechenden Immunantworten zu generieren und deren Verlauf zu steuern. Vor allem ist die Haut mit Gram positiven Bakterien und somit mit TLR2-Liganden im ständigen Kontakt. Wir fanden unterschiedliche und zum Teil gegensätzliche Auswirkungen der kutanen TLR2-Aktivierung auf das Immunsystem. In der frühen Th2-dominierenden Phase der atopischen Dermatitis (AD) führten TLR2-Liganden zu einer Verschlechterung und Chronifizierung der Hautentzündung. Die wurde durch die Hemmung der IL-10-Produktion in den APCs durch IL-4 bewerkstelligt. Eine weitere Arbeit mit den Lysaten von nicht-pathogenen Vitreoscilla filiformis zeigte dagegen, dass die Aktivierung von TLR2 zu einer Hemmung der kutanen Entzündung und somit zu einer Besserung der AD führte. Der hierfür zugrundeliegende Mechanismus war die Induktion von IL-10 und IL-10-produzierenden regulatorischen T-Zellen. Funktionale Analysen von TLR2-Liganden ergaben, dass eine kutane Applikation von TLR2/6- und nicht TLR2/1-Liganden in einer systemischen Immunsuppression der T-Zell-Antworten resultierte. Wir identifizierten weiter, dass Gr1+CD11b+ myeloide Suppressorzellen (MDSCs) diese Wirkung vermittelten. Untersuchungen bei AD Patienten zeigten einen höheren Level an MDSCs im Blut im Vergleich zu Kontrollgruppen. Interessanterweise war die Präsenz der TLR2 Rezeptoren auf den Hautzellen und nicht auf den hämatopoetischen Zellen notwendig und ausreichend für die MDSC-Induktion. Darüber hinaus identifizierten wir kutanes IL-6 als das Schlüsselzytokin für die MDSC-vermittelte Immunsuppression. Auf der Suche nach dem Mechanismus der IL-4-Therapie in Psoriasis fanden wir, dass IL-4 überwiegend die IL-23/Th17-Achse in dieser Erkrankung hemmt. Diese Ergebnisse zeigen, wie ein komplexes immunologisches Netzwerk, wie es in der Haut vorherrscht, durch teilweise überlappende Signale so eingestellt und verändert werden kann, dass es zu völlig unterschiedlichen Immunantworten kommt. Um das finale Ergebnis der Immunantwort zu verstehen, müssen nicht nur einzelnen Signalwege, sondern deren Interaktion betrachtet werden. Diese Betrachtungsweise hilft bei dem Verständnis der Pathogenese der immunologischen Erkrankung sowie bei der Entwicklung therapeutischer Ansätze.