Die Regulation und Stimulation des Neuritenwachstums im Spiralganglion der Mauscochlea durch neurotrophe Faktoren

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dc.contributor.advisor Löwenheim, Hubert (Prof. Dr. med.)
dc.contributor.author Kramer, Benedikt
dc.date.accessioned 2015-02-24T09:18:21Z
dc.date.available 2015-02-24T09:18:21Z
dc.date.issued 2015
dc.identifier.other 426660498 de_DE
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10900/59771
dc.identifier.uri http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-597718 de_DE
dc.identifier.uri http://dx.doi.org/10.15496/publikation-1195
dc.description.abstract Jährlich wird eines von 1000 Kindern gehörlos oder mit hochgradiger Schwerhörigkeit geboren. Das Cochlea-Implantat (CI) stellt eine der wichtigsten Entwicklungen zur Kommunikation von hochgradig schwerhörigen und ertaubten Menschen dar. Hierbei wird die Funktion der geschädigten Haarsinneszellen durch direkte elektrische Stimulation des Hörnervs ersetzt. Das Hörergebnis eines CIs hängt zum einen von der Anzahl erhaltener Neurone des Spiralganglions ab, zum anderen ist eine möglichst definierte Interaktion zwischen Stimulationselektrode und erhaltenem Nervengewebe von entscheidender Bedeutung für das Hörergebnis von CI-Trägern. Ein biologischer Ansatz, um diese Interaktion zu verbessern, besteht in der Verringerung des räumlichen Abstands zwischen Nerv und Elektrode. Dabei wird das Auswachsen der Neuriten des Spiralganglions in Richtung der Elektrode stimuliert. Für die Stimulation des Neuritenwachstums sind Neurotrophine wie BDNF (brain derived neurotrophic factor) verantwortlich. Sie vermitteln ihre wachstumssteigernde Wirkung über die Bindung an TrkB-Rezeptoren. Neurotrophine binden jedoch gleichzeitig an den niedrig-affinen p75NTR-Rezeptor, der diesen wachstumssteigernden Effekt in Anwesenheit eines durch Myelin induzierten inhibitorischen Umfeldes vermindert. Daher ist die Suche nach Strategien zur Umgehung der durch p75NTR ausgelösten Wachstumsretardierung von entscheidender Bedeutung für eine effektive Stimulierung des Neuritenwachstums von SGN. In dieser Arbeit wurde eine Organkultur des Spiralganglions verwendet, das die Beurteilung verschiedener Substanzen, die in die Regulierung des peripheren Neuritenwachstums über TrkB und p75NTR eingreifen erlaubt. Dies wurde erstmals auch in Anwesenheit eines durch Myelin induzierten inhibitorischen Umfeldes untersucht. Die in der Literatur beschriebenen, durch BDNF hervorgerufenen Wirkungen konnten in dem verwendeten Modell bestätigt werden. Durch gezielte Eingriffe an entscheidenden Stellen in der TrkB-Signalkaskade mit Inhibitoren der PI3K (Phosphatidylinositol 3-Kinase), PKA (Proteinkinase A) und am Rezeptor selbst, konnte der durch BDNF über TrkB hervorgerufene Wachstumseffekt inhibiert und damit die Spezifität der Stimulation nachgewiesen werden. Das Flavonderivat 7,8-Dihydroxyflavon (7,8-DHF) zeigte einen deutlichen fördernden Effekt auf das Neuritenwachstum von SGN und wirkt als selektiver TrkB-Agonist. Im Gegensatz zu BDNF vermittelte es auch eine Wirkung im inhibitorischen Umfeld. Um den durch p75NTR vermittelten inhibitorischen Einfluss von BDNF zu umgehen, wurde durch selektive Inhibition der p75NTR-Signalkaskade mit dem ROCK-Inhibitor Y27632 die durch BDNF und 7,8-DHF ausgelösten Wachstumseffekte auch im inhibitorischen Umfeld noch weiter gesteigert. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten in vorhandene und neue Strategien für die Weiterentwicklung der CI-Technologie im Bereich eines biomolekularen Modells eingebracht werden. Ein erster Schritt wäre die Umsetzung der hier erbrachten Erkenntnisse auf ein Tierversuchsmodell. Beispielsweise stellt die kombinierte Anwendung eines TrkB-Agonisten mit einem ROCK-Inhibitor einen neuen Ansatzpunkt in der Forschung mit neurotrophen Faktoren und neurotrophinähnlichen Substanzen in Neuronen des Spiralganglions dar. Zusammenfassend könnten die in dieser Arbeit erzielten Ergebnisse einen wichtigen Baustein für die weitere angewandte CI-Forschung darstellen. de_DE
dc.language.iso de de_DE
dc.publisher Universität Tübingen de_DE
dc.rights ubt-podno de_DE
dc.rights.uri http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_ohne_pod.php?la=de de_DE
dc.rights.uri http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_ohne_pod.php?la=en en
dc.subject.classification Cochlea , Stimulation , Neurotropher Faktor de_DE
dc.subject.ddc 610 de_DE
dc.subject.other Spiralganglion de_DE
dc.subject.other Neuritenwachstum de_DE
dc.subject.other spiral ganglion en
dc.subject.other neurite outgrowth en
dc.title Die Regulation und Stimulation des Neuritenwachstums im Spiralganglion der Mauscochlea durch neurotrophe Faktoren de_DE
dc.type PhDThesis de_DE
dcterms.dateAccepted 2015-01-27
utue.publikation.fachbereich Medizin de_DE
utue.publikation.fakultaet 4 Medizinische Fakultät de_DE

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