Modeling the polygenic architecture of complex traits

Abstract

Die Genomforschung ist innerhalb der letzten Jahre stark gewachsen. Fortschritte in der Sequenzierungstechnologie haben zu einer wahren Flut von genomweiten Daten geführt, die es uns ermöglichen, die genetische Architektur von komplexen Phänotypen detaillierter als jemals zuvor zu untersuchen. Selbst die modernsten Analysemethoden stoßen jedoch an ihre Grenzen, wenn die Effektgrößen zwischen den Markern zu stark schwanken, Störfaktoren die Analyse erschweren, oder die Abhängigkeiten zwischen verwandten Phänotypen ignoriert werden. Das Ziel dieser Arbeit ist es, mehrere Methoden zu entwickeln, die diese Herausforderungen effizient bewältigen können.

Unser erster Beitrag ist der LMM-Lasso, ein Hybrid-Modell, das die Vorteile von Variablenselektion mit linearen gemischten Modellen verbindet. Dafür zerlegt er die phänotypische Varianz in zwei Komponenten: die erste besteht aus individuellen genetischen Effekten. Die zweite aus Effekten, die entweder durch Störfaktoren hervorgerufen werden oder zwar genetischer Natur sind, sich aber nicht auf individuelle Marker zurückführen lassen. Der Vorteil unseres Modells ist zum einen, dass die selektierten Koeffizienten leichter zu interpretieren sind als bei etablierte Standardverfahren und zum anderem diese auch an Vorhersagegenauigkeit übertroffen werden.

Der zweite Beitrag beschreibt eine kritische Evaluierung verschiedener Lasso- Methoden, die a-priori bekannte strukturelle Informationen über die genetische Marker und den untersuchten Phänotypen benutzen. Wir bewerten die verschiedenen Ansätze auf Grund ihrer Vorhersagegenauigkeit auf simulierten Daten und auf Genexpressionsdaten in Hefe. Beide Experimente zeigen, dass Strukturinformationen nur dann helfen, wenn ihre Annahmen gerechtfertigt sind – sobald die Annahmen verletzt sind, hat die Zuhilfenahme der Strukturinformation den gegenteiligen Effekt. Um dem vorzubeugen, schlagen wir in unserem nächstem Beitrag vor, die Struktur zwischen den Phänotypen aus den Daten zu lernen.

Im dritten Beitrag stellen wir ein effizientes Rechenverfahren für Multi-Task Gauss-Prozesse auf, das sowohl die genetische Verwandtschaft zwischen den Phänotypen als auch die Verwandtschaft der Residuen lernt. Unser Inferenzverfahren zeichnet sich durch einen verminderten Laufzeit- und Speicherbedarf aus und ermöglicht uns damit, die gemeinsame Heritabilität von Phänotypen auf großen Datensätzen zu untersuchen. Das Kapitel wird durch zwei Versuchsstudien vervollständigt; einer genomweiten Assoziationsstudie von Arabidopsis thaliana und einer Genexpressionsanalyse in Hefe, die bestätigen dass die neue Methode bessere Vorhersagen liefert.

Die Vorteile der gemeinsamen Modellierung von Variablenselektion und Störfaktoren, sowie von Multi-Task Learning, werden in all unseren Versuchsreihen deutlich. Während sich unsere Experimente vor allem auf Anwendungen aus dem Bereich der Genomik konzentrieren, sind die von uns entwickelten Methoden jedoch allgemeingültig und können auch in anderen Feldern Anwendung finden.