Effekte von lokaler Hypothermie und der Kombination von lokaler Hypothermie mit Sauerstofftherapie in einem tierexperimentellen Schlaganfallmodell

Abstract

Hintergrund: Neuroprotektive Therapieoption stehen beim ischämischen Schlaganfall derzeit nur für eine Minderheit der Betroffenen zur Verfügung. Hypothermie und Hyperoxygenierung sind vielversprechende alternative Therapieansätze zur multimodalen Induktion von Neuroprotektion. Die klinische Anwendung von therapeutischer Hypothermie mit den derzeit verfügbaren Ganzkörperkühlmethoden wird jedoch durch beträchtliche Nebenwirkungen eingeschränkt. Eine selektive Kühlung des Gehirns könnte diese Nebenwirkungen umgehen. Die vorliegende Dissertationsschrift untersucht (1) die neuroprotektive Effektivität selektiver Hirnkühlung durch intra-arterielle Infusionen und (2) erstmals in einem Schlaganfallmodell, ob die Kombination von Hypothermie und Hyperoxygenierung synergistische neuroprotektive Effekte bewirkt.

Methoden: In einem neuartigen tierexperimentellen Modell wurde an Ratten durch transiente Okklusion der A. cerebri media ein Schlaganfall induziert. In den Versuchsgruppen erfolgte nach Wiederherstellung der Blutversorgung die intra- arterielle Infusion (AI) physiologischer Kochsalzlösung mit einer Temperatur von 4°C, 23°C oder 37°C in die ipsilaterale A. carotis interna. Die Auswirkungen der Intervention wurden sowohl bei Beatmung mit Raumluft (21% O2) als auch bei Kombinationstherapie mit normobarer Hyperoxygenierung (NBO; 100% O2) untersucht. Ergebnisse: Bei Beatmung mit Raumluft kam es zu arteriellen Sauerstoffkonzentrationen im niedrigen physiologischen Bereich (64,2 ± 10,5 mmHg), die durch NBO hochsignifikant gesteigert wurden (434,7 ± 62,7 mmHg, p<0,001). Körperwarme (37°C) AI führten bei Beatmung mit Raumluft zu einer hochsignifikanten Reduktion des Infarktvolumens um 75% im Vergleich zur Kontrollgruppe (p<0,001). Bei hypothermen Infusionstemperaturen (23°C oder 4°C) kam es unter diesen Bedingungen zu einem Verlust der neuroprotektiven Wirkung. Eine Monotherapie mit 4°C führte zudem zu einer erhöhten Mortalität (42,9%) im Vergleich zur Kontrollgruppe (21,1%) und den anderen Therapiegruppen (0-10,0%). Eine Kombinationstherapie mit AI und NBO hatte unabhängig von der Infusionstemperatur neuroprotektive Effekte auf das Infarktvolumen (-70 bis -90%, jeweils p<0,001). Die Kombinationstherapie führte dabei in allen Versuchsgruppen zu einer stärkeren Reduktion des Infarktvolumens als eine Monotherapie mit NBO (-61%, p<0,001) wobei dieser Mehr-Effekt keine statistische Signifikanz erreichte. Signifikante Auswirkungen auf die Ödembildung und das funktionelles Outcome fanden sich in keiner der Versuchsgruppen. Diskussion: Die dargestellten Versuchsergebnisse zeigen erstmals, dass es bei arteriellen Sauerstoffkonzentrationen im niedrigen physiologischen Bereich zu einem Verlust der neuroprotektiven Eigenschaften von hypothermen AI kommt. Ursache dafür ist wahrscheinlich das Auftreten von Gewebehypoxie durch lokale Hämodilution und eine Hypothermie-bedingte Verstärkung der Hämoglobin-Sauerstoff Bindung. Durch eine Kombinationstherapie mit AI und NBO konnte dieser Effekt kompensiert werden. Bei kombinierter Anwendung von AI und NBO wurden zudem, unabhängig von der Infusionstemperatur, nicht-signifikant kleinere Infarktvolumina beobachtet als bei Monotherapie mit NBO. Zur besseren Differenzierung der beobachteten Effekte sind weitere Experimente mit leicht erhöhter Sauerstoffzufuhr und mit verlängerter Ischämiezeit notwendig.