Identification, characterization and evaluation of novel leukotriene biosynthesis inhibitors

Abstract

Leukotriene (LTs) sind wichtige Lipidmediatoren, die aus der mehrfach ungesättigten Fettsäure Arachidonsäure (AA) mithilfe des Enzyms 5-Lipoxygenase (5-LO) gebildet werden. LTs werden mit vielen Erkrankungen wie Asthma, Atherosklerose, Osteoporose, kardiovaskulären Erkrankungen sowie verschiedenen Krebsarten in Zusammenhang gebracht. Dementsprechend stellt ein gezielter pharmakologischer Eingriff in die LT-Synthese einen vielversprechenden Ansatz zur Behandlung dieser Erkrankungen dar. Da bis heute nur der Eisenligandinhibitor Zileuton sowie Cys-LT-Rezeptorantagonisten zur Behandlung von Asthma und allergischen Erkrankungen auf dem Markt sind, bedarf es alternativer Konzepte und neuer Leitstrukturen für die Behandlung von LT-assozierten Erkrankungen. Die komplexe Regulation der katalytischen 5-LO-Aktivität ermöglicht verschiedenartige Angriffspunkte für die Hemmung der LT-Bildung. In dieser Arbeit wurden neuartige Klassen von Hemmstoffen der Leukotrienbiosynthese identifiziert und ausgewählte Verbindungen weitergehend untersucht, um den Mechanismus der 5-LO-vermittelten Hemmung der LT-Synthese aufzuklären sowie die Affinität zu weiteren Targets der AA-Kaskade (COX, mPGES-1) überprüft.