Histamin-induzierte Radikalproduktion in der Darmwand: Charakterisierung durch pharmakologische Wirkstoffe und spezifische Antikörper

Abstract

Histamin spielt eine kausale Rolle bei Nahrungsmittelunverträgligkeiten und allergisch-entzündlichen Reaktionen. Eine Intoleranz gegenüber histaminhaltigen Nahrungsmitteln beruhrt vermutlich auf einem Mangel an intestinalem Enzym Diaminoxidase (DAO), das zu ungenügender Katabolisierung des Histamins führt. Allerdings kann Histamin, wie kürzlich in unserer Arbeitsgruppe gezeigt wurde, auch oxidativen Stress in der Darmwand auslösen, einerseits in Mastzellen dadurch, dass sie durch Histamin zur ROS Produktion stimuliert werden können, anderseits dadurch, dass im Mäusedarm eine histaminabhängige Quelle für Sauerstoffradikale existiert. In der vorgelegten Arbeit sollte diese Radikalquelle, die mittels der Luminol-verstärkten Chemilumineszenzreaktion quantifizierbar ist, durch weitgehende Experimente an murinen und humanen Darmproben charakterisiert werden. Diese umfassten Untersuchungen zur Substratspezifität der radikalbildenden Reaktion und zur Hemmbarkeit mit pharmakologischen Wirkstoffen sowie mit spezifischen Antikörpern gegen DAO. Es konnte gezeigt werden, dass Histamin und Putrescin etwa in der gleichen Dosis-Wirkungs-Relation als Substrate für diese Reaktion eingesetzt werden können. Bei den zur Hemmung eingesetzten Wirkstoffen waren Aminoguanidin, ein spezifischer DAO-Hemmer, und der H3-Antagonist Clobenpropit schon in Konzentrationen von 1µM, andere Antihistaminika erst in deutlich höheren Konzentrationen wirksam. Auch die eingesetzten Antikörper hemmten die Radikalproduktion effektiv. Trotz des bemerkenswerten Effektes von Clobenpropit sprechen diese Befunde insgesamt dafür, dass die Histamin-stimulierbare Radikalquelle in der Aktivität der DAO begründet ist. Bezüglich des Antagonisten gegen H3-Rezeptoren kann gesagt werden, dass deren Funktion im Darm unklar ist, im menschlichen Dünndarm sind solche H3-Rezeptoren definitiv nicht nachweisbar, so dass die beobachtete Hemmung wohl eher auf eine unspezifische Nebenwirkung zurückzufinden ist. Aufgrund dieser Befunde sollte in weiteren Studien untersucht werden, ob DAO im Darm neben protektiven auch schädigende Funktionen ausübt, die durch Induktion von oxidativem Stress hervorgerufen werden.