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Der Sulfonyharnstoffrezeptor 1 (SUR1) ist die regulatorische Untereinheit pankreatischer KATP Kanäle, welche eine wichtige Funktion in der kontrollierten Insulinsekretion aus β Zellen einnehmen (Seino and Miki, 2003). Die Insulinsekretion kann neben der Induktion über KATP Kanäle auch über KATP Kanal unabhängige Wege moduliert werden (Henquin, 2000). Weiterhin spielt die Adaption der β Zellmasse an den Insulinbedarf über Neogenese, Proliferation und Apoptose eine entscheidende Rolle (Butler, 2003). Mutationen, welche die Funktion des pankreatischen KATP Kanals betreffen, können verschiedene Krankheitsausprägungen wie neonataler Hyperinsulinismus (Nichols, 1996) und zu unterschiedlichen Typen von Diabetes mellitus führen (Gloyn et al., 2005; Proks, 2013).Bei den Untersuchungen zur E2 induzierten Apoptose-Modulation in der vorliegenden Arbeit lag der Schwerpunkt auf der Analyse des Einflusses von Mutationen in den Nukleotidbindungsfalten (NBF’s) des SUR1.Die in dieser Arbeit erzielten Ergebnisse deuten darauf hin, dass der erhöhte Verlust der Zellvitalität nach E2 Behandlung in den untersuchten SUR1 Mutanten nicht über die Hydrolyserate beeinflusst wird, da sowohl die untersuchten Hydrolyserate steigernden, als auch die Hydrolyserate senkenden Mutationen des SUR1 einheitlich einen erhöhten Verlust der Zellvitalität zeigen. Eventuell stellen Konformationsänderungen, ausgelöst durch die untersuchten Mutationen an den Positionen SUR1(K719R), SUR1(K1384M), SUR1(R1379C) und SUR1(R1379L) den eigentlichen Auslöser dar. Es ist möglich, dass die von mir untersuchten Mutationen in den Walkerregionen zu Konformationsänderungen in den NBFs führen, welche zu einem Verlust des Kontaktes zu Syntaxin 1A führt.Da der SUR1, wie zuvor beschrieben, mit geringer Affinität direkt mit E2 interagieren kann und daher möglicherweise als nicht-klassischer ER angesehen werden kann, war für diese Arbeit von Interesse ob auch selektive Estrogenrezeptor Modulatoren (SERMS) eine SUR1-vermittelte Auswirkung auf die Zellvitalität zeigen. Fulvestrant zeigt, in den in dieser Arbeit durchgeführten Versuchen, eine antagonistische Wirkung auf die E2 induzierten Effekt und steht damit der gezeigten agonistischen Wirkung von Tamoxifen gegenüber.
Um eine mögliche direkte Interaktion des SERMs Tamoxifen mit der SUR1 Untereinheit zu untersuchen, wurden Radioligandenbindungsstudien in Form von heterologen Kompetitionsversuchen durchgeführt. Es konnte in diesen Untersuchungen eine direkte Interaktion von Tamoxifen mit dem SUR1 nachgewiesen werden (Ki Wert 6,1± 0,9 µM). |
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