Totalsynthese des antitumoralen Naturstoffs Pladienolid B und des C7-Epimers

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URI: http://hdl.handle.net/10900/51782
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-517824
Dokumentart: Dissertation
Date: 2014
Language: German
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Chemie
Advisor: Maier, Martin E. (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2014-02-25
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Stereoselektive Synthese
Other Keywords: Naturstoffsynthese
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Inhaltszusammenfassung:

Totalsynthese des antitumoralen Naturstoffs Pladienolid B und des C7-Epimers Die Dissertation beinhaltet die Ausarbeitung einer stereoselektiven Totalsynthese des antitumoralen Naturstoffs Pladienolid B und seines C7-Epimers. Der Naturstoff wurde 2004 als eines von insgesamt sieben 12-gliedrigen Makrolactonen aus dem Bakterium Streptomyces platensis isoliert. Die antitumorale Wirkung der Pladienolide beruht auf der Interaktion mit dem Spleißfaktor 3b (SF3b), welche eine Inhibierung der pathogenen Angiogenese zur Folge hat. Nach der von uns gewählten konvergenten Synthesestrategie wurde das Molekül in zwei Hauptfragmente, den Makrolactonteil (C1-C13) und den Seitenkettenteil (C14-C23), zerlegt. Die Schlüsselschritte bei der Darstellung des Makrolactonteils sind eine Horner-Wadsworth-Emmons-Reaktion zur Etablierung der trans-Doppelbindung, eine Acetat-Aldol-Reaktion zur Generierung des Stereozentrums an C3 sowie eine Shiina-Lactonisierung. Die Einführung des allylischen Acetats unter Mitsunobu-Bedingungen an C7 verlief wider Erwarten unter Retention und wurde daher mittels chelatkontrollierter Reduktion und anschließender Acetylierung dargestellt. Das Seitenkettenfragment wurde ausgehend vom Evans-Aldol-Produkt, zur Etablierung der vicinalen OH/Me Funktion an C20 und C21, linear aufgebaut. Das Stereozentrum an C16 konnte über eine Evans-Alkylierung und das Epoxid mittels Shi-Epoxidierung eingeführt werden. Die anschließende Verknüpfung der Makrolactoneinheit und der Seitenkette zu Pladienolid B erfolgte mittels Stille-Kupplung. Anfänglich war nicht ersichtlich, dass die Mitsunobu-Reaktion nicht unter Inversion verlaufen war. Bei der Verknüpfung des erhaltenen Retentionsproduktes mit der Seitenkette wurde dabei das C7-Epimer von Pladienolid B erhalten. Die durchgeführten Zytotoxizitätstests gegen L929 Zelllinien ergaben für unser Pladienolid B die erwartet hohe Zytotoxizität mit einem IC50 von 4 ng•mL–1 (7.5 nM), während das C7-Epimer gegen die genannte Zelllinie biologisch inaktiv war.

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