Pankreatische beta-Zellen unter dem Einfluss von oxidativem und metabolischem Stress: Untersuchungen zur protektiven Wirkung der Sulfonylharnstoffe, SOD-Mimetika und Nrf2-Aktivatoren auf die Insulinsekretion

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URI: http://hdl.handle.net/10900/50721
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-507218
Dokumentart: Dissertation
Date: 2014-03-18
Language: German
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Pharmazie
Advisor: Düfer, Martina (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2014-03-18
DDC Classifikation: 500 - Natural sciences and mathematics
610 - Medicine and health
Keywords: Diabetes mellitus , Oxidativer Stress , B-Zelle , Sulfonylharnstoffderivate
Other Keywords: Antioxidative Enzyme
Glucolipotoxizität
glucolipotoxicity
antioxidative enzymes
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Inhaltszusammenfassung:

Bereits in einer Phase vor der Manifestation des Typ 2 Diabetes mellitus sind die insulinproduzierenden Beta-Zellen in den Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse aufgrund eines Nährstoffüberangebots, der Anwesenheit verschiedener Entzündungsfaktoren und des Auftretens weiterer Begleiterkrankungen schädlichen Einflüssen ausgesetzt, die eine allmähliche Diabetesprogression bis hin zum Verlust der endogenen Insulinproduktion bewirken. Als Ursache für die funktionellen Beeinträchtigungen der Beta-Zellen werden vor allem erhöhte intrazelluläre Konzentrationen reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies (ROS, RNS) angesehen, die in Form von oxidativem Stress zu Schädigungen wichtiger Zellkompartimente, wie den Mitochondrien, Funktionsproteinen und Membranen führen. In der vorliegenden Arbeit wurde das langfristige Überangebot von Glucose und Lipiden in Form von „Glucolipotoxizität“ auf die Funktion und Morphologie muriner Beta-Zellen bzw. Langerhans-Inseln in vitro und in vivo untersucht. Weitere Experimente dienten der Aufklärung, inwiefern die Aktivität der Succinat-Dehydrogenase (SDH) als Bestandteil der mitochondrialen Atmungsketten und des Citratzyklus durch ROS moduliert wird und welche Auswirkungen eine Hemmung der SDH auf die endogene ROS-Produktion und die Beta-Zellfunktion hat. Hierzu wurde u.a. das Pflanzentoxin 3-Nitropropionsäure (3-NPA) eingesetzt, um die SDH spezifisch und irreversibel zu hemmen. Vor dem Hintergrund oxidativer und metabolischer Beta-Zellschädigungen wurde darüber hinaus geprüft, ob die pharmakologische Erhöhung der zelleigenen antioxidativen Enzymaktivität ein potentes Schutzkonzept gegenüber diesen Einflüssen darstellt. Neben der Nachahmung der Superoxiddismutase durch SOD-Mimetika fanden weitere Untersuchungen mit dem Sulfonylharnstoff Gliclazid sowie Aktivatoren des Keap1-Nrf2-Systems statt, welches ein neuartiges Target in der antioxidativen Pharmakotherapie darstellen könnte.

Abstract:

Already in a phase before the onset of type 2 diabetes mellitus insulin-producing beta-cells of the pancreatic islets of Langerhans are exposed to harmful influences because of nutrient oversupply, the presence of various inflammatory factors and the occurrence of other concomitant diseases. This scenario favors the gradual diabetes progression up to the loss of endogenous insulin production. Increased intracellular concentrations of reactive oxygen and nitrogen species (ROS, RNS) are considered to be the cause of functional impairment of beta-cells. Oxidative stress damages important cellular compartments, such as mitochondria, proteins and membranes. In the present study the long-term effects of high glucose concentrations and lipids (glucolipotoxicity) were investigated on the function and morphology of murine beta-cells and pancreatic islets in vitro and in vivo. Further experiments served to clarify how the activity of succinate dehydrogenase (SDH) as a component of mitochondrial respiratory chain and citric acid cycle is modulated by ROS and which impact the inhibition of SDH on endogenous ROS production and beta-cell function has. These studies were performed with 3-nitropropionic acid (3-NPA), a plant toxin which inhibits SDH specifically and irreversibly. Against the background of oxidative and metabolic beta-cell damage it was examined, whether the pharmacological increase of antioxidative enzyme activity represents a protective strategy against these influences. In addition to the imitation of superoxide dismutase by SOD mimetics further investigations were made with the sulfonylurea gliclazide and activators of the Keap1-Nrf2-system, which could represent a novel target in the antioxidative pharmacotherapy.

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