Role of beta-Catenin Signaling for the Growth and Selective Poisoning of Ctnnb1-Mutated Mouse Liver Tumors

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-70718
http://hdl.handle.net/10900/49966
Dokumentart: Dissertation
Date: 2013
Source: Braeuning A, Singh Y, Rignall B, Buchmann A, Hammad S, Othman A, von Recklinghausen I, Godoy P, Hoehme S, Drasdo D, Hengstler JG, Schwarz M (2010) Phenotype and growth behavior of residual beta-catenin-positive hepatocytes in livers of beta-catenin-deficient mice. Histochem Cell Biol 134:469-481; Singh Y, Braeuning A, Schmid A, Pichler BJ, Schwarz M (2013) Selective poisoning of Ctnnb1-mutated hepatoma cells in mouse liver tumors by a single application of acetaminophen. Arch Toxicol (in press); Ganzenberg K, Singh Y, Braeuning A (2013) The time point of beta-catenin knockout in hepatocytes determines their response to xenobiotic activation of the constitutive androstane receptor. Toxicology 308:113-121; Singh Y, Braeuning A, Port J, Schwarz M Genetic ablation of beta-catenin inhibits the proliferative phenotype of mouse liver adenomas. (manuscript in preparation)
Language: English
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Biochemie
Advisor: Schwarz, Michael (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2013-10-16
DDC Classifikation: 500 - Natural sciences and mathematics
Keywords: Onkologie , Lebertumor , Vergiftung
Other Keywords: Beta-Catenin-Signalweg
Beta-Catenin-Signaling
License: Publishing license including print on demand
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Inhaltszusammenfassung:

Lebertumoren mit aktivierenden Mutationen im Ctnnb1-Gen, welches für das Protein beta-Catenin codiert, wurden in Mäusen durch eine Einzeldosis des Leberkanzerogens Diethylnitrosamin, gefolgt von einer chronischen Behandlung mit dem Tumorpromoter Phenobarbital, chemisch induziert. Um die Bedeutung von beta-Catenin für die Hepatokanzerogenese genauer zu untersuchen, wurde beta-Catenin in bereits manifesten Ctnnb1-mutierten Lebertumoren abgeschaltet. Die Ergebnisse zeigten, dass beta-Catenin maßgeblich an der Regulation der Proliferation von murinen Lebertumorzellen beteiligt ist. Die Reduktion von membranständigem Connexin 32, einem gap-junction-formenden Protein, könnte die Zellproliferation vorantreiben, indem die Tumorzellen gegenüber wachstumshemmenden Signalen von benachbarten normalen Zellen isoliert werden. Weitere in vitro-Versuche in Maushepatomzellen ergaben, dass beta-Catenin eine untergeordnete Rolle bei apoptotischen Vorgängen in Maushepatozyten spielt. Da Ctnnb1-mutierte Mauslebertumorzellen eine erhöhte Expression der Cytochrom P450-Enzyme 2E1 und 1A2 aufweisen, welche die Hepatotoxizität von Acetaminophen (AAP) bei hohen Dosen vermitteln, wurde versucht, diese Tumoren mit einer Einzeldosis von 300 mg/ kg Körpergewicht AAP gezielt zu vergiften. Die applizierte Dosis bewirkte, dass die größeren Tumore 2 Tage nach AAP-Behandlung zu ca. 90% nekrotisch waren. Desweiteren zeigten Untersuchungen zu späteren Zeitpunkten, dass es in den Lebern der AAP-behandelten Tiere zu einem dauerhaften Rückgang der Tumorlast kam.

Abstract:

Liver tumors with activating mutations in the Ctnnb1 gene, encoding beta-catenin, were chemically induced in mice by application of a single dose of the liver carcinogen N-nitrosodiethylamine followed by chronic treatment with the tumor promoter phenobarbital. To further assess the role of beta-catenin in hepatocarcinogenesis, ablation of beta-catenin was accomplished in established Ctnnb1-mutated liver tumors. The results showed that beta-catenin is essential for the regulation of murine liver tumor cell proliferation. The reduction of membranous Connexin 32, a gap-junction forming protein, could be a mechanism to trigger cell proliferation by isolating tumor cells from growth-restraining signals coming from normal neighboring cells. Further in vitro experiments in mouse hepatoma cells showed that beta-catenin plays a minor role in apoptotic processes of mouse hepatocytes. As Ctnnb1-mutated mouse liver tumor cells display enhanced expression of the cytochrome P450 enzymes 2E1 and 1A2, which mediate the hepatotoxicity of acetaminophen (AAP) at higher doses, attempts were made to selectively poison these tumors by a single dose of 300 mg/ kg of body weight AAP. The applied dose led to about 90% necrotic tissue in the larger tumors at 2 days after AAP treatment. Furthermore, analyses of later time points demonstrated an enduring reduction of the tumor burden in livers from AAP-treated animals.

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