Synthesen nichtperipher glykokonjugierter Zink(II)phthalocyanine

Abstract

Ziel dieser Arbeit war die Synthese neuer glykosylierter und glykokonjugierter Zinkphthalocyanine für eine mögliche Anwendung in der Photodynamischen Therapie. Besonderer Fokus sollte dabei auf nichtperipheren bis- und octazuckersubstituierten Systemen liegen, deren Strukturen und physikalische Eigenschaften bis zu diesem Zeitpunkt unerforscht waren. Der erste Teil dieser Arbeit beschäftigte sich mit der Darstellung von 3,6-bisglykosylierten und 3,6-bisglykokonjugierten Phthalonitrilen. Die Darstellung der Zuckernitrile mit Glukose-, Mannose- und Galaktoseresten erfolgte auf verschiedenen Synthesewegen. In einem ersten Versuch wurde ausgehend von 2,5-Difluorbenzoylchlorid in einer mehrstufigen Synthese das 3,6-Difluorophthalonitril synthetisiert, welches anschließend durch nukleophile aromatische Substitution mit Galaktose zum 3,6-Bis(1,2:3,4-di-O-isopropyliden-alfa-D-galaktopyranos-6-yl)phthalonitril reagierte. 3,6-Bis(1,2:3,4-di-O-isopropyliden-alfa-D-galaktopyranos-6-yl)phthalonitril konnte ebenfalls aus 2,3-Dicyanohydrochinon und acetalgeschützter Galaktose unter Verwendung von DEAD und PPh3 (Mitsunobu-Reaktion) gewonnen werden. Weiterhin konnten 3,6-bisglykosylierte Phthalonitrile durch nukleophile Substitution von Glykosylbromiden mit Hydrochinon synthetisiert werden. Zur Darstellung glykokonjugierter Phthalonitrile wurden die acetalgeschützten Kohlenhydrate Galaktose, Glukose und Mannose an ihren freien Alkoholfunktionen an den Positionen sechs (Gal), drei (Glc) bzw. eins (Man) über eine Etherbindung um jeweils zwei bis fünf Methyleneinheiten verlängert. Die so erhaltenen Spacerglykoside, deren Alkylketten endständig entweder ein Bromid oder Tosylat trugen, wurden anschließend mit Hydrochinon in einer nukleophilen Substitutionsreaktion in die glykokonjugierten Dinitrile überführt (36-91%). Der zweite Teil dieser Arbeit befasste sich mit der Synthese nichtperipher, bis- und octaglykokonjugierter Zink(II)phthalocyanine, die sich aus den entsprechenden Dinitrilen unter Zugabe eines Zinksalzes sowie einer Base (DBU) in alkoholischen Medien (n-Pentanol, DMAE) darstellen ließen. Die resultierenden bis- und octaglykokonjugierten Zinktetramere ergaben Ausbeuten von 7-33%. Darüber hinaus konnte aus 3,6-Difluorphthalonitril das letzte noch fehlende Strukturisomer der ZnPcF8 Serie in einer Ausbeute von 29% gewonnen werden. Die Absorptionsspektren der erhaltenen Zinkphthalocyanine bestätigten die Annahme, dass die Einführung von Kohlenhydratsubstituenten in nichtperipheren Positionen des Makrozyklus zu einer stärkeren bathochromen Verschiebung der Absorptionsmaxima führt als es für peripher substituierte Systeme der Fall ist. Des Weiteren konnte für das entschützte {1,4,8,11,15,18,22,25-Octakis-[alfa/beta-D-galaktopyranos-6-yl]phthalocyaninato} Zink(II), neben hervorragender Wasserlöslichkeit, auch eine geringe Aggregationsneigung in Wasser festgestellt werden, was es als potentiellen Kandidaten für die Photodynamische Therapie interessant macht.

Today Photodynamic therapy (PDT) is a well-accepted method for the treatment of skin cancer and several malignant diseases. The effect of PDT is based on the interaction of the three components light, photosensitizer and molecular oxygen. Due to their absorbance in the red region of the visible spectrum, high stability during light exposure and longer triplet-state lifetimes phthalocyanines, especially their metalleted diamagnetic complexes (MPc´s, M = Zn, Al, etc.), turned out to be potential candidates for the use in photodynamic processes. Scientists, therefore, focused on the synthesis and modification of metal phthalocyanines to enhance their cellular uptake in malignant tissue and to improve the solubility in physiological media. Particularly, glycosylated phthalocyanines seem to fulfill these requirements for a successful application as PDT reagents. Therefor the aim of this work focused on the synthesis of non-peripheral glycosylated and glycoconjugated phthalocyanines with high solubility in water as well as PBS-buffer and absorption maxima at wavelengths beyond 700 nm. The initial plan involved the synthesis of 3,6-diglycosylated phthalonitriles which can be used as suitable starting materials for the formation of the phthalocyanine ring. Starting from commercially available 2,5-difluorobenzolychloride a multistep reaction strategy was chosen which proved problematic due to the fact that the highest overall yield for the 3,6-difluorophthalonitrile was 15% over six steps. Likewise, the low yield (37%) for the nucleophilic aromatic substitution reaction with the glycoside galactose was not satisfaying. For this reason, another less complex synthetic pathway for the synthesis of 3,6-disubstituted phthalonitriles was needed. 2,3-dicyanohydroquinone turned out to be the starting material of choice for the formation of 3,6-glycosylated and 3,6-glycoconjugated phthalonitriles. For instance 2,3-dicyanohydroquinone and acetonide protected galactose were reacted using a Mitsunobu protocol to give 1,4-bis(1,2:3,4-di-O-isopropylidene-alfa-D-galacto-pyranos-6-yl)-phthalonitrile in 46% yield. This Mitsunobu protocol was successfully applied to other examples as well. In addition, 2,3-dicyanohydroquinone was also suitable for the synthesis of 3,6-glyconjugated phthalonitriles bearing alkyl-spacers between the sugar and the phthalocyanine moiety. Several examples for spacer-prolonged glycophthalonitriles of the glycoside series glucose, mannose and galactose had been synthesized using efficient nucleophilic substitution reactions. The successful synthesis of 3,6-glycosylated/glycoconjugated phthalonitriles allowed the preparation of bis- and octasubstituted zinc phthalocyanines with carbohydrate moieties in non-peripheral positions.

The zinc macro-cycles described in this Ph.D. thesis exhibited strong absorption maxima beyond 700 nm. The fully deprotected species showed high solubility in physiological solvents like water and PBS-buffer. Aggregation behavior in different solvents (water, PBS-buffer, DMSO) was also investigated using UV-VIS spectroscopy.