Chemische Synthese von Strukturmodifikationen des Naturstoffs Collinolacton zur Target-Identifizierung und Untersuchung von Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR)

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-70475
http://hdl.handle.net/10900/49954
Dokumentart: Dissertation
Date: 2012
Language: German
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Chemie
Advisor: Grond, Stephanie (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2012-11-07
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Naturstoff , Streptomyces , Actinomyces , SAR , Mikrotubulus , Actin
Other Keywords: Collinolacton , Target-Identfizierungs-Strategie , Monoastrale Spindeln , Brevinsäure , Biologisches Screening
Collinolactone , Target identfication strategies , Monoastral spindles , Brevinic acid , Biological screening
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Inhaltszusammenfassung:

Semisynthetische Derivate des neuartigen Naturstoffes Collinolacton aus Streptomyces zeigen vielfältige biologogische Aktivität. Die Struktur-Wirkungsbeziehungen einer aus Collinolacton semisynthetisch hergestellten Bibliothek von 18 neuen Collinolactonderivaten wurden systematisch untersucht und lieferten das bisher biologisch aktivste Collinolactonderivat, 4-O-(p-Brommethyl)benzoyl-collinolacton. Zur zuverlässigen Produktion von Collinolacton wurden Kultivierung und Isolierung optimiert. Für Studien der biologischen Aktivität von Collinolactonglykosiden wurden Syntheserouten zu Trichloracetimidat-aktivierten Zuckern untersucht. In einem Kooperationprojekt konnten neben bekannten Effekten auf das Mikrotulinetzwerk (monoastraler Phänotyp) erstmals Effekte auf das Aktinzytoskelett (verdickter kortikaler Aktinring) sowie eine Inhibition von Zellproliferation und Zellmigration gezeigt werden. Ein für SILAC geeignetes isotopenmarkiertes, affinitätschromatographisches Verfahren wurde zur Identifikation der Target-Proteine vorgeschlagen. Dieses kann im Gegensatz zu etablierten affinitätschromatographischen Protokollen zusätzliche Informationen zu einer möglichen Beteiligung intrazellulär gebildeter Collinolactonprodukte an den beobachteten biologischen Phänomenen liefern. Hierfür wurde ein in den Pharmakophor von Collinolactonderivaten integrierter Spacer entwickelt und die biologische Aktivität des Derivats in Kooperation validiert. In begleitenden Projekten der Naturstoffchemie wurden oxidierte Derivate des Naturstoffes Brevinsäure racemisch und enantiomerenrein hergestellt. Es konnte eine Inhibition von Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) durch DL-Brevinsäuresulfoxid festgestellt werden. Zur Isolierung neuer Antibiotika aus bisher unkultivierten Actinomyceten wurde ein umweltmimetisches biologisches Screening entwickelt. Das Prinzip wurde durch Isolierung und Kultivierung eines Stammes überprüft, sein Extrakt mit HR-LC/MS analysiert und auf antibiotische Wirkung untersucht.

Abstract:

Semisynthetic derivatives of the natural product collinolactone from Streptomyces exhibit multifaceted biological activity. For SAR studies a library of 18 novel collinolactone derivatives was semisynthetically produced from collinolactone revealing the most potent analogue known to date, 4-O-(p-Brommethyl)benzoyl-collinolacton. To provide a reliable production of collinolactone cultivation and isolation methods were optimized. On a route to chemically glycolizated collinolactone derivatives trichloroacetimidate-activated monosaccharides were successfully synthesized. In cooperation with cell biologists known effects of collinolactone derivatives on microtubule (monoastral phenotypes) as well as previously unknown effects on actin filaments (thickened cortical actin ring formation) and inhibition of both cell proliferation and migration could be shown. An isotope coded affinity chromatography strategy for the reliable identification of collinolactone derivative target proteins in future works was proposed. This SILAC based approach provides a unique insight into possible contributions of intracellularly formed metabolic products of collinolactone to the observed biological phenomena. A new synthetic spacer incorporated into the pharmacophor of Collinolactone derivatives was developed and biologically validated in cooperation. In a further study oxidated derivatives of the natural product brevinic acid were synthesized both racemic and enantiopure. Derivative brevinic sulfoxide showed inhibition of MRSA strains. An ecomimetic screening approach to identify new antibiotics from uncultured rare actinomycetes was developed. As a proof of principle one strain was cultured, its extracts analyzed by HR-LC/MS and tested for antibiotic activity.

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