Adult Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: Investigation of Neurophysiological Models

Abstract

Introduction. Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a neurodevelopmental disorder characterized by symptoms of inattention, impulsivity, and hyperactivity that are observed across the lifespan. Deviant electroencephalographic (EEG) patterns of activity have been repeatedly observed in children with ADHD during resting-state conditions. However, the research in adult populations is limited and several neurophysiological models investigated in children with ADHD have not been examined in adults. Thus, the primary aim of this thesis was to investigate neurophysiological models of ADHD in an adult population, as well as to explore the relation between resting-state brain oscillations and core ADHD behaviors. The neurophysiological models investigated in this thesis were quantitative EEG (QEEG) using fixed frequency bands and individualized frequency bands based on individual alpha peak frequency (iAPF), phenotype classification, and vigilance classification. Methods. Continuous 21-channel EEG was acquired from 48 adult participants with DSM-IV defined ADHD and 48 age and sex matched healthy control participants. To investigate QEEG differences between populations the EEG was Fourier transformed and pooled into nine regions by averaging the power at several electrode sites. For each frequency band (delta, theta, alpha, beta, theta/alpha, and theta/beta power), power analysis (absolute and relative power), and condition (eyes-closed and eyes-open), a mixed ANOVA was used to examine the effects of region and group using fixed and individualized frequency bands. To investigate the EEG phenotype model, EEG files were individually reviewed and hand scored for the presence or absence of identifiable EEG patterns including frontal slowing, low iAPF, high iAPF, beta spindling, frontal alpha, persistent eyes-open alpha, temporal alpha, and paroxysmal activity. A Pearson’s chi-squared test was used to investigate the relationship between group (ADHD, Control) and phenotype (present, absent) in a series of 2x2 cross-tabulation tables. To investigate the EEG vigilance model, eyes-closed EEG vigilance stages (O, A1, A2, A3, B1, and B2/3+) were classified using the latest version of Vigilance Algorithm Leipzig (VIGALL) macro. Differences in the amounts of vigilance stages and stage transitions in ADHD and control participants were tested using a Mann-Whitney U-test. Correlations were calculated between ADHD behavioral measures, QEEG data, and classification sub-groups. Results. Compared to control participants, the ADHD group presented with significantly enhanced relative theta, absolute beta, theta/alpha power, and attenuated relative alpha during the eyes-closed condition, as well as significantly enhanced absolute and relative theta and attenuated relative alpha during the eyes-open condition when using fixed-frequency bands for the QEEG analysis. Despite non-significant differences in iAPF values between groups, QEEG differences were influenced using individualized frequency bands. Consequently, the ADHD group presented with significantly attenuated relative alpha and relative beta during the eyes-closed condition, as well as significantly enhanced absolute and relative theta, theta/alpha power, and attenuated relative alpha during the eyes-open condition. EEG phenotype classification revealed a significantly greater prevalence of the frontal slow and high iAPF subtypes in the ADHD group compared to the control group. EEG vigilance classification revealed that ADHD participants spent more time in lower vigilance stages (B2/3) than control participants did (ADHD = 21.2%, Control = 14.2%). No consistent relationship was found between resting-state brain oscillations and ADHD behaviors, with the exception of a weak positive correlation between iAPF and inattention. Discussion. The present investigation confirmed and extended many of the findings reported in children with ADHD in an adult ADHD population; namely enhanced theta and attenuated alpha activity. Theta and alpha power abnormalities were further evidenced by an increased prevalence of ADHD individuals with the frontal slow (theta) and high iAPF phenotypes (alpha) and lower vigilance stage dominance (theta/alpha). The results support the hypothesis that imbalances or deviations within septal-hippocampal circuits and thalamocotical loops may lead to the disturbances of theta and alpha activity, expression of ADHD subtypes, and neurobiological deficits linked to the dopaminergic system, altered reinforcement mechanisms, and changes in vigilance and arousal. Further, these findings may account for discrepant QEEG findings within ADHD research, as EEG activity in ADHD appears to be mediated by iAPF values. Future research should investigate the role of iAPF in ADHD, as well as determine whether these neurophysiological models are reliable discriminants of ADHD or predictive of treatment response.

Einführung. Die Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ist eine neurobiologisch verursachte Entwicklungsstörung. Symptome der Unaufmerksamkeit, Impulsivität und Hyperaktivität werden bei Kindern und auch bei Erwachsenen beobachtet. Im Ruhe-Elektroenzephalogramm (EEG) wurden wiederholt abweichende Aktivitätsmuster bei Kindern mit einer ADHS beobachtet. ADHS bei Erwachsenen ist bisher nur wenig untersucht und neurophysiologische Modelle der ADHS wurden bisher nur für Kinder entwickelt. Daher ist das Hauptziel der vorliegenden Arbeit, die neurophysiologischen Modelle der ADHS an Erwachsenen zu überprüfen. Außerdem soll die Beziehung zwischen den Oszillationen des Gehirns im Ruhezustand und den Hauptsymptomen der ADHS untersucht werden. Im Einzelnen wurden folgende Modelle in dieser Arbeit untersucht: Abweichungen im quantitativen EEG (QEEG), wobei feste und individuelle Frequenzbänder anhand von individueller Alpha-Peak Frequenz (iAPF) betrachtet werden, die Phänotypen-Klassifikation und die Vigilanz-Klassifikation. Methode. Achtundvierzig Erwachsene mit einer DSM-IV ADHS Diagnose und 48 in Alter und Geschlecht gematchte, gesunde Probanden wurden mit einem 21-Kanal EEG gemessen. Für die Untersuchung etwaiger Unterschiede zwischen den Probanden mit und ohne ADHS wurde das EEG Fourier transformiert und in neun Regionen aufgeteilt, indem das durchschnittliche Powerspektrum von mehreren Elektrodenpositionen gebildet wurde. Die Effekte von Region und Gruppe wurden mit Hilfe von Varianzanalysen einmal für feste und einmal für individualisierte Frequenzbänder bestimmt (Delta, Theta, Alpha, Beta, Theta/Alpha und Theta/Beta Power absolute und relative Power) jeweils für die Bedingungen (Augen offen (A-O) und Augen geschlossen(A-G). Für die Untersuchung des EEG Phänotypen-Models wurden die EEG-Daten für jeden Probanden einzeln überprüft. Es wurde per visueller Inspektion geprüft, ob folgende EEG-Muster vorhanden waren: frontale Verlangsamung, niedrige iAPF, hohe iAPF, Beta-Spindeln, frontales Alpha, fehlender Alpha- Block bei geöffneten Augen, temporales Alpha und paroxysmale Aktivität. Ein Pearson’s Chi-Quadrat Test wurde mit 2x2 Kreuztabellen berechnet, um die Beziehung zwischen der Gruppe und dem Phänotyp zu untersuchen. Um das EEG Vigilanz-Model zu untersuchen, wurden die EEG-Vigilanzstadien bei geschlossenen Augen (O, A1, A2, A3, B1 und B2/3+) mit der neuesten Version des Vigilanz Algorithmus Leipzig (VIGALL) Macro klassifiziert. Die Unterschiede in der Menge der Vigilanz-Stadien und den Übergängen in die verschiedenen Stadien, wurde mit dem Mann-Whitney U-test analysiert. Korrelationen wurden zwischen den Symptomen, den QEEG-Daten und den Klassifikationssubtypen berechnet. Ergebnisse. Im Vergleich zu den Probanden der Kontrollgruppe zeigte die ADHS-Gruppe in der QEEG-Analyse mit festen Frequenzbändern signifikant größere Anteile im relativen Theta, absoluten Beta und in der Theta/Alpha Power sowie ein verringertes relatives Alpha während der A-G Bedingung. In der A-O Bedingung war Theta absolut und relativ stärker, sowie Alpha relativ geringer ausgeprägt. Obwohl in den iAPF-Werten keine signifikanten Gruppenunterschiede gefunden wurden, ergab sich ein anderes Bild als bei der Betrachtung der festen Frequenzbänder. Die ADHS-Gruppe zeigte signifikant weniger relatives Alpha und weniger relatives Beta in der A-G Bedingung. Außerdem zeigten sich in der A-O Bedingung signifikante Erhöhungen im absoluten und relativen Theta und in der Theta/Alpha Power sowie eine Verringerung des relativen Alpha. Die EEG-Phänotypen-Klassifikation ergab in der ADHS-Gruppe eine signifikant häufigere Prävalenz der frontalen Verlangsamung und des Subtypus mit hoher iAPF. Die EEG Vigilanz-Klassifikation zeigte, dass die ADHS Gruppe mehr Zeit in niedrigeren Vigilanzstadien (B2/3) verbrachte als die Kontrollgruppe (ADHS = 21.2%, Kontrollen = 14.2%). Bis auf eine schwache positive Korrelation zwischen der iAPF und Unaufmerksamkeit, fanden sich keine konsistenten Beziehungen zwischen den Oszillationen im Ruhezustand des Gehirns und den Symptomen. Diskussion. Die hiervorliegende Arbeit bestätigt und erweitert viele Befunde aus der ADHS-Forschung an Kindern für Erwachsene, vor allem die erhöhte Theta- und niedrigere Alpha-Aktivität. Diese Befunde werden auch durch die erhöhte Prävalenz der Phänotypen frontale Verlangsamung und hohe iAPF, sowie der Dominanz der niedrigeren Vigilanzstadien in der ADHS Gruppe bestätigt. Die Ergebnisse unterstützen die Hypothese, wonach ein Ungleichgewicht oder Abweichungen in den septo-hippokampalen Verbindungen und den thalamisch-kortikalen Schleifen zu einer Störung von Theta- und Alpha-Aktivität, dem Auftreten von ADHS-Subtypen und neurobiologischen Defiziten führen, welche mit dem dopaminergen System, veränderten Verstärkungsmechanismen und Veränderungen in der Vigilanz und Erregung verbunden sind. Ferner können die Ergebnisse dazu beitragen, widersprüchliche Befunde zu der Aktivität einzelner Frequenzbänder zu klären, da der iAPF-Wert anscheinend die EEG-Aktivität anders darstellt. Zukünftig sollte die iAPF bei einer QEEG-Betrachtung stärker berücksichtigt werden. Außerdem sollte untersucht werden, welchen Beitrag die neurophysiologischen Modelle zur Diagnose und Vorhersage des Therapieerfolgs bei ADHS leisten können.