Modelling and Simulation of Hypoxia Imaging with Positron Emission Tomography

Abstract

The presence of oxygen deprived (hypoxic) tissue regions in human tumours is associated with a reduced effectiveness of different treatment modalities. This effect is especially important in radiotherapy (RT) using photons with energies in the MeV range. In order to achieve high control probabilities with RT also for hypoxic tumours, it has been proposed to increase the radiation dose in hypoxic regions. For this purpose a three-dimensional assessment of the distribution and degree of hypoxia is required. This is possible with positron emission tomography (PET) in combination with the tracer 18F-Fluoromisonidazole (FMISO), as its accumulation is increased at low oxygen partial pressures (PO2).

FMISO PET has a number of fundamental limitations: Its low spatial resolution (millimetres) results in large averaging effects. Moreover, FMISO accumulates in vital cells only and its diffusive distribution in tissue is slow. In this thesis, the effects of these limitations on clinical FMISO PET imaging were investigated using computer simulations. The coupled diffusion-reaction processes of O2 and FMISO on the microscopic length scale were incorporated in a mathematical model. The resulting partial differential equations were treated numerically using the finite element method. The flux of molecules across vessel membranes into and out of tissue was modelled by biologically realistic boundary conditions. For this purpose vessel distributions were created based on tumour tissue microsections. Applying this method, clinically relevant questions regarding the relationship between microscopic O2 distributions and the resulting macroscopic FMISO PET signals.

Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Existenz mit Sauerstoff unterversorgter (hypoxischer) Gewebeareale in menschlichen Tumoren und einer reduzierten Wirksamkeit verschiedener Therapieverfahren. Dieser Effekt spielt insbesondere in der Strahlentherapie (ST) mit Photonen im Energiebereich einiger MeV eine wichtige Rolle. Um mit einer ST auch für hypoxische Tumoren eine hohe Heilungswahrscheinlichkeit zu erreichen, gibt es Forschungsansätze in hypoxischen Arealen die deponierte Strahlungsdosis gezielt zu erhöhen. Hierfür muss die Verteilung und der Grad der Hypoxie dreidimensional erfasst werden. Dies ist mit der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) in Kombination mit dem Tracer 18F-Fluoromisonidazol (FMISO) möglich, da FMISO bei niedrigem Sauerstoff-Partialdruck (PO2) verstärkt in Zellen angereichert wird.

Die FMISO-PET hat einige wesentliche Einschränkungen: Die geringe räumliche Auflösung der PET (einige Millimeter) führt zu starken Mittelungseffekten. Zudem wird FMISO ausschließlich in vitalen Zellen angereichert und verteilt sich nur langsam durch Diffusion im Gewebe. In dieser Arbeit wurden die Auswirkungen dieser Eigenschaften auf die klinische FMISO-PET-Bildgebung anhand von Computersimulationen untersucht. Hierfür wurden die gekoppelten Diffusions-Reaktions-Prozesse von O2 und FMISO auf mikroskopischer Ebene mathematisch modelliert. Die resultierenden partiellen Differentialgleichungen wurden numerisch mit der Finite-Elemente-Methode gelöst, wobei der Ein- und Ausstrom der Moleküle ins Gewebe mittels biologisch realistischer Randbedingungen modelliert wurde. Hierfür wurden Gefäßverteilungen aus Tumorgewebeschnitten erzeugt. Auf diese Weise wurden verschiedene klinisch relevante Fragestellungen hinsichtlich des Zusammenhangs zwischen mikroskopischem PO2 und makroskopischem FMISO-PET-Signal untersucht.