Computational Methods for Personalized Cancer Therapy Based on Genomics Data

Abstract

Despite the considerable progress in understanding cancer biology and cancer development that has been made over the last decades, the treatment options for cancer are still insufficient. This can be attributed to the tremendous heterogeneity of cancers, with respect to appearance, clinical outcome, and underlying genetic alterations. In traditional concepts of drug design and drug administration, pathologically similar diseases are treated with the same drugs. These approaches are not adequate to face the complexity of cancer. Personalized or individualized approaches, targeting individual characteristics of tumors, are promising concepts to develop successful treatment options for cancer with little side-effects. The human organism is equipped with a powerful system that is capable of targeting abnormal cells specifically and efficiently: the immune system. T cells can distinguish healthy cells from infected or aberrant cells by scanning peptides that are presented on the surface of other cells. Genetic alterations in cancer cells can lead to the presentation of cancer-specific peptides that drive a very specific immune reaction against the cancer cells. These peptides are called cancer-specific T-cell epitopes. Each patient’s immune system is individual with respect to the peptides that can elicit an immune response. The design of tailor-made immunotherapies against individual tumors can thus be realized by using sets of patient- and tumor-specific T-cell epitopes in so-called epitope-based vaccines. A first major challenge in the development of such individualized therapies lies in the analysis of genetic information of individual cancers, which is necessary to detect cancer-specific mutations. A second challenge is the correct identification and selection of T-cell epitopes resulting from these mutations. In this thesis, we present computational methods that address these challenges. Starting from next-generation sequencing data of cancer and normal tissue from individual patients, we identify those mutations that are uniquely present in the tumor. We integrate information from gene expression, biological pathways, and functional annotation of genes and proteins to select suitable mutations. These mutations form the basis for potential targets for individualized immunotherapies. We present prediction algorithms based on machine learning approaches that identify T-cell epitopes that are specific for a patient’s tumor and immune system. In order to bring the computational methods to clinical applications, results have to be obtained in a reliable, reproducible, and timely manner, and have to be made available to clinical researchers in an easy-to-use and intuitive way. An additional focus of this thesis is thus the development of pipelines, tools, and user-interfaces that facilitate a close integration between the computational analysis with the experimental application in a clinical setting. We apply the presented methods to clinical data. The results show that a combination of high-throughput data, computational data analysis, and accurate prediction methods with clinical research can promote the development of new individualized treatment options for cancer.

Die Fortschritte der letzten Jahrzehnte in der Krebsforschung haben zu einem deutlich verbesserten Verständnis der Ursachen und Entwicklung von Krebs geführt. Dieses Wissen konnte bisher allerdings nur in relativ geringem Maß in neue Therapieoptionen für Krebs umgesetzt werden. Eine Erklärung hierfür ist die große Heterogenität von Krebs in Bezug auf das Erscheinungsbild, den klinischen Verlauf und auf die dem Krebs zugrunde liegenden genetischen Veränderungen. Bei traditionellen Ansätzen der Wirkstoffentwicklung und der medikamentösen Therapie werden pathologisch ähnliche Krankheiten mit den gleichen Wirkstoffen behandelt. Diese Ansätze sind nicht ausreichend um der großen Komplexität von Krebs zu begegnen. Personalisierte oder individualisierte Ansätze, die gezielt individuelle Eigenschaften von Tumoren angreifen, sind dagegen ein vielversprechendes Konzept für die Entwicklung wirksamer und nebenwirkungsarmer Krebstherapien. Der menschliche Organismus ist mit dem Immunsystem bereits mit einem System ausgestattet, das ist der Lage ist abnorme Zellen gezielt und effizient anzugreifen. Mit Hilfe von auf der Oberfläche von Körperzellen präsentierten Peptiden sind T-Zellen in der Lage, gesunde Zellen von entarteten zu unterscheiden. Welche Peptide dabei erkannt werden können unterscheidet sich von Patient zu Patient. Genetische Veränderungen in Krebszellen können zur Präsentation von krebsspezifischen Peptiden führen, die eine gezielte Immunantwort gegen die Krebszellen auslösen. Solche krebsspezifischen T-Zell-Epitope können in Form von epitopbasierten Impfstoffen zur Bekämpfung von Tumoren verwendet werden. Dieses Verfahren bietet einen Ansatzpunkt für die Entwicklung von maßgeschneiderten Immuntherapien. Eine große Herausforderung bei der Entwicklung solcher individueller Therapieansätze ist die Auswertung genetischer Informationen von einzelnen Tumoren für die Detektion krebsspezifischer Mutationen. Eine weitere große Herausforderung ist die Identifikation von T-Zell-Epitopen, die durch diese Mutationen erzeugt werden. In dieser Arbeit stellen wir Algorithmen und Methoden zur Lösung dieser Herausforderungen vor. Ausgehend von Sequenzierungsdaten von Tumor- und Normalgewebe von einzelnen Patienten werden Mutationen identifiziert, die zwar im Tumor aber nicht im Normalgewebe vorkommen. Informationen über Genexpression, biologische Netzwerke und funktionelle Annotation von Genen und Proteinen werden in die Auswahl von Mutationen einbezogen, die als Angriffspunkt für eine Immuntherapie geeignet sind. Wir stellen Algorithmen zur Identifikation von T-Zell-Epitopen vor, die spezifisch für den Tumor und gleichzeitig auf Immunsystem des Patienten abgestimmt sind. Damit computergestützte Methoden in der klinischen Forschung zum Einsatz kommen können müssen deren Ergebnisse zuverlässig und reproduzierbar sein und Kooperationspartnern in der Klinik zeitnah und verständlich zur Verfügung gestellt werden. Die Entwicklung von Analysepipelines und intuitiven Benutzeroberflächen, die eine enge Verknüpfung zwischen spezialisierten bioinformatischen Analysen und klinischer Forschung erleichtern, ist daher ein weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit. Die vorgestellten Methoden werden im zweiten Teil der Arbeit auf klinische Daten angewendet. Die Ergebnisse zeigen, dass die Kombination von Hochdurchsatzdaten, rechnergestützter Datenanalyse, zuverlässigen Vorhersagemethoden und klinischer Forschung einen wichtigen Beitrag zur Entwicklung individualisierter Krebstherapien leisten kann.