Towards the Total Synthesis of Natural Products (-)-Englerin A and Crotogoudin

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-68626
http://hdl.handle.net/10900/49891
Dokumentart: PhDThesis
Date: 2013
Language: English
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Chemie
Advisor: Maier, Martin E. (Prof. Dr. )
Day of Oral Examination: 2013-05-22
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Totalsynthese , Naturstoff
Other Keywords:
Terpene , Crotogoudin , Englerin , Total synthesis
License: http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=de http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=en
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Inhaltszusammenfassung:

Im ersten Teil der Dissertation wurden vier verschiedene Zugänge zur Kernstruktur des neuen Guajan-Sesquiterpens Englerin A entwickelt. Die erste Methode beinhaltet eine Rh(II)- katalysierte Bildung eines cyclischen Carbonylylides aus einer Diazoketon-Vorstufe, welche mittels Allylpropiolat abgefangen wurde. Die 1,3-dipolare Cycloaddition führte zur stereoselektiven Bildung einer sauerstoffverbrückten polycyclischen Struktur, jedoch wies die Etherbrücke im Vergleich zu Englerin A die entgegengesetzte Stereochemie auf. In weiteren Studien konnte die Kernstruktur des Sesquiterpens über eine Oxy-Cope Umlagerung und anschließende transannulare Epoxidöffnung erhalten werden. Mittels dieser Synthesestrategie konnte ein Analogon des Naturstoffes, ohne Glykolat an C-9 synthetisiert werden. Studien zur cytotoxischen Aktivität des Analogons bewiesen die bedeutende Rolle der Hydroxygruppe und der Glykolsäure an C-9. Der zweite Teil der Dissertation befasst sich mit Studien zur Totalsynthese eines weiteren Terpens- Crotogoudin. Die Schlüsselverbindung ein Bicyclo[2.2.2]octan wurde über eine Domino Michael Reaktion in einem frühen Stadium der Synthese aufgebaut. Die anschließende Stork Alkylierung führte zur entgegengesetzten Stereochemie an C-10, verglichen mit dem Naturstoff Crotogoudin. Der Versuch einer doppelten Michaeladdition in einem späten Stadium der Synthese scheiterte, jedoch war die Totalsynthese eines anderen Diterpens erfolgreich - Moluccansäure, diese konnte aus dem gemeinsamen Intermediat synthetisiert werden.

Abstract:

In the first part of the thesis four different approaches to the core structure of the novel guaiane sesquiterpene englerin A are described. The first approach features a Rh(II)-catalyzed generation of a cyclic carbonyl ylide from a diazoketone precursor which was trapped with allyl propiolate. The 1,3-dipolar cycloaddition led to the stereoselective formation of an oxygen-bridged polycyclic structure, however with opposite stereochemistry of the ether bridge compared to natural englerin. In further studies the core structure of the sesquiterpene was prepared by an oxy-Cope rearrangement/transannular epoxide opening sequence. Utilizing this strategy an analogue of the natural product without a glycolate at C-9 (9-deoxy-englerin) was synthesized. Studies on the cytotoxic activity of this analog proved the importance of the hydroxyl group and glycolic acid at C-9. The second part describes studies on the total synthesis of another terpene – crotogoudin. The key bicyclo[2.2.2]octane subunit was constructed by an early stage domino Michael reaction. Subsequent Stork reductive alkylation resulted in an opposite stereochemistry at C-10 in respect to the one in natural crotogoudin. Attempts to perform a late stage double Michael reaction were not successful, however the total synthesis of another diterpene – moluccanic acid, was achieved from the common intermediate.

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