Assessing Brain Pathology Based on Large-Scale Interaction Patterns of Spontaneous Brain Activity

Abstract

This thesis introduces two methodological advances in studying the large-scale organization of spontaneous activity of the human brain and in addition provides a translation of these methods to the clinical realm. First, a generic, data-driven framework for identifying alterations in brain wide functional connectivity is presented and tested in a patient population suffering from multiple sclerosis. A correlation between fMRI derived measures of functional connectivity and behavior is established. In the face of a strong cognitive decline and the severe disintegration of the central white matter, specific networks increased their functional connectivity. This observation challenges the prevailing view on how functional connectivity indicates the integrity of brain networks and holds important implications for resting state fMRI investigations of brain diseases as well as theoretical and modeling studies of large-scale cortical dynamics. In addition, the observed correlation between behavior and connectivity has a high relevance for medical settings as it may potentially serve as an objective proxy and biomarker for the degree of impact of multiple sclerosis on functional processing and brain network organization. Second, a novel method for measuring functional connectivity based on noninvasive electrophysiological data (M/EEG) is established. The method overcomes a fundamental problem for deriving measures of interaction from noninvasive electrophysiological data by a novel technique of phase orthogonalized power correlation. By applying the method to MEG recordings of spontaneous brain activity in a large cohort of healthy participants, a characterization of the large-scale organization of spontaneous neuronal oscillatory activity could be provided. Spontaneous fluctuations of oscillatory activity are spatially organized into frequency dependent and functionally specific correlation structures. Thus, the method provides a new tool for understanding large-scale brain organization based on neuronal oscillatory activity. The combined application of both methods to MEG recordings of spontaneous brain activity of a group of congenitally blind participants further highlights the strong potential of the approaches by demonstrating specific alterations in the organization of spontaneous oscillatory neuronal activity in the blind. Occipital areas of the blind are found to exhibit known oscillatory signatures of active functional processing. The phase of slow oscillatory processes (delta range ~2 Hz) predicted the amplitude of faster rhythms (gamma range ~90 Hz). In addition the formerly visual areas of the blind exhibited frequency specific connectivity (beta range ~25 Hz) with prefrontal sites. These findings suggest that formerly visual areas serve non-visual processing during unconstrained mental activity in the blind and that a specific occipito-prefrontal pathway may underlie the reintegration of the occipital processing resources into cortical networks. Overall, the application of the two novel methods to clinical populations demonstrates the unique access that spontaneous brain activity provides to pathophysiological principles of brain organization. The advances described in this thesis bridge methodological and conceptual gaps in the study of spontaneous activity of the human brain.

Diese Thesis führt zwei methodische Fortschritte für die Erforschung der hirnweiten Organisation neuronaler Spontanaktivität im Menschen ein und leistet eine Übertragung dieser Methoden in den klinischen Bereich. Zunächst wird ein generisches, datengetriebenes Prozedere zur Identifizierung von Veränderungen hirnweiter intrinsischer funktioneller Konnektivität vorgestellt und in einer Patientenpopulation mit Multipler Sklerose getestet. Mit Hilfe der neuen Technik konnte eine Korrelation zwischen fMRT-basierten Maßen der funktionellen Konnektivität und Verhalten etabliert werden. Trotz starker kognitiver Beeinträchtigungen und der schwerwiegenden Zersetzung der zentralnervösen weißen Substanz, erhöhten spezifische Netzwerke ihre funktionelle Konnektivität. Diese Beobachtung hinterfragt die vorherrschende Ansicht, wie funktionelle Konnektivität die Integrität von Hirnnetzwerken anzeigt und hat wichtige Implikationen für Ruhe-fMRT Untersuchungen von Hirnerkrankungen sowie für theoretische und Modellierungsstudien kortikaler Aktivitätsdynamik. Darüber hinaus hat die beobachtete Korrelation zwischen Verhalten und Konnektivität eine hohe Relevanz für den medizinischen Bereich, da diese möglicherweise als Biomarker für den Grad der Auswirkungen der Multiplen Sklerose auf die funktionelle Verarbeitung und Netzwerk-Organisation im Gehirn dienen kann. Des Weiteren wird eine neuartige Methode zur Messung funktioneller Konnektivität basierend auf nicht-invasiven, elektrophysiologischen Daten wie Magneto - Elektroenzephalographie (M/EEG) eingeführt. Kernfortschritt der Methode ist die Überwindung eines fundamentalen Problems für das Messen echter Hirninteraktionen von M/EEG Daten durch eine neue Technik der Phasenorthogonalisierung. Durch die Anwendung dieser Methode auf MEGAufnahmen von Spontanaktivität einer großen Kohorte von gesunden Probanden wurde eine Charakterisierung der hirnweiten Organisation spontaner, neuronaler Oszillationen erreicht. Spontane Fluktuationen oszillatorischer Aktivität sind räumlich in frequenzabhängige und funktional spezifische Korrelationsstrukturen organisiert. Diese Methode stellt ein neues Werkzeug dar, das ein Verständnis der hirnweiten Organisation neuronaler oszillatorischer Aktivität erlaubt. Zuletzt untermauert die kombinierte Anwendung der beiden Methoden auf MEGAufnahmen spontaner Hirnaktivität einer Gruppe geburtsblinder Teilnehmer das Potenzial der Ansätze durch den Nachweis spezifischer Veränderungen in der Organisation von spontaner oszillatorischer Aktivität der Blinden. Okzipitale Hirnbereiche der Blinden besaßen bekannte oszillatorische Signaturen aktiver funktioneller Verarbeitung bei denen die Phase langsamer oszillatorischer Prozesse (delta Bereich ~2 Hz) die Amplitude schnellerer Rhythmen (gamma Bereich ~90 Hz) bestimmte. Zusätzlich besaßen diese eigentlich visuell arbeitenden Gehirnbereiche frequenzspezifische Konnektivität (beta Bereich ~25 Hz) mit prefrontalen Arealen. Diese Befunde legen nahe, dass normalerweise visuell arbeitende Gehirnbereiche in den Blinden freier mentaler Aktivität dienen könnten und spezifische occipito-frontale Konnektivität der Reintegration dieser Resourcen in kortikale Netzwerke unterliegt. Insgesamt demonstriert die Anwendung der zwei neuen Methoden auf Daten von klinischen Populationen, dass spontane Hirnaktivität einen einzigartigen Zugriff auf pathophysiologische Prinzipien der Hirnorganisation zulässt. Die Fortschritte, welche in dieser Thesis beschrieben sind überbrücken methodische und konzeptionelle Lücken im Studium der Spontanaktivität des menschlichen Gehirns.