Untersuchungen antiviraler Mechanismen bei Influenzavirus-Infektionen

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-63144
http://hdl.handle.net/10900/49690
Dokumentart: PhDThesis
Date: 2012
Language: German
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Biologie
Advisor: Planz, Oliver (Prof. Dr. rer. nat.)
Day of Oral Examination: 2012-06-27
DDC Classifikation: 570 - Life sciences; biology
Keywords: Influenza-A-Virus , Influenzaviren
Other Keywords: Antivirale Substanzen
Antiviral mechanisms , Influenza virus infection
License: http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_ohne_pod.php?la=de http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_ohne_pod.php?la=en
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Inhaltszusammenfassung:

Saisonale Influenza-Erkrankungen sind jährlich weltweit für circa 300.000 Todesfälle verantwortlich. Die Influenza-A-Virusinfektion behandelt man derzeit prophylaktisch mittels Impfungen oder therapeutisch mittels antiviralen Substanzen. Die Stammzusammensetzung des Impfstoffes muss jedes Jahr neu angepasst und verabreicht werden. Dieses dauert vom ersten Auftreten eines neuen saisonalen Influenzavirus-Stammes bis hin zum fertigen Impfstoff ca. 4-6 Monate. Ein weiteres Problem ist zudem die zunehmende Resistenzbildung zirkulierender Influenzaviren gegenüber den sich auf dem Markt befindlichen antiviralen Medikamenten. Diese Resistenzbildung macht es erforderlich, neue antiviral wirkende Substanzen und Ansatzpunkte zu entwickeln, die diese Probleme lösen. Einerseits wurde gezeigt, dass die Inhibition des Proteasoms durch einen spezifischen Proteasominhibitor (VL01) zu einer verminderten Zytokin-/Chemokin-Ausschüttung, sowie zu einer Reduktion der Viruslast führt. Andererseits konnte durch exogene Gabe niedriger IFN-alpha Dosen das angeborene Immunsystem so aktiviert werden, dass ein antiviraler Status generiert wurde, der es dem Immunsystem ermöglicht, schnell auf eine Influenzavirus-Infektion zu reagieren. Weitere Untersuchungen zur Pathogenese von Influenza-A-Viren zeigten, dass die Viren in der Lage sind, dendritische Zellen zu infizieren, die wiederum in den Thymus einwandern und die T-Zellentwicklung stören. Dies führt letztendlich zu einem der Pathogenitätsmechanismen, der Lymphopenie. Durch Impfstudien in knock-out Mäusen konnten immunologische Mechanismen identifiziert werden, die für die Kreuzprotektion eine wichtige Rolle spielen. Hierbei liegt der CD4+-T-Zellantwort eine wichtige Aufgabe zugrunde. Während einer Influenzavirus-Infektion kommt es häufig zu Influenza-assoziierten Sekundärinfektionen, wie z.B. bakteriellen Koinfektionen mit Pneumokokken oder Staphylokokken. Ein in diesem Zusammenhang bislang noch nicht aufgeklärtes Phänomen ist das des Influenza-assoziierten Schlaganfalls. Unsere Untersuchungen deuten daraufhin, dass die durch das Influenzavirus induzierte Hyperzytokinämie das Volumen des Schlaganfalls signifikant vergrößert. Wird im Mausmodell die Hyperzytokinämie durch exogene Substanzen reduziert, so verringert sich ferner das Infarktvolumen.

Abstract:

Seasonal influenza causes annually world wide approximately 300.000 cases of death. The influenza-A-virus infection is currently treated prophylactically with vaccines or therapeutically with antiviral drugs. The vaccine has to develop and administered every year. From production to vaccination it takes approximately 4-6 month. Another problem is the emergence of new resistant viruses against the common antiviral drugs. These resistances promote an urgent need in developing new antiviral drugs. On one hand we could show that the inhibition of the proteasome leads to a reduced cytokine- and chemokine release as well as a reduction of progeny virus. On the other hand we are able to induce, with a low dose IFN-alpha treatment, the innate immune response against the influenza-A-virus. This induction leads to a reduced virus load in vitro and in vivo. Further investigations of the pathogenicity of influenza-A-virus infections shows that the virus is able to infect dendritic cells which reach the thymus and play an important role in lymphopenia. In vaccine studies with knock-out mice we could determine that CD4+ T-cells play an important role in cross-protection against influenza-A-virus infections. During influenza virus infections it often occur influenza-associated co-infections with pneumococcus or staphylococcus. A more and more influenza-associated co-infection is stroke. Our investigations reveal that the influenza induced hypercytokinemia is responsible for a stronger infarct volume of influenza infected and stroke treatment mice compared to control mice.

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