New approaches to in silico design of epitope-based vaccines

Abstract

Traditional trial-and-error based approaches to vaccine design have been remarkably successful. One of the major successes was the eradication of smallpox in the 1970s. However, there are still many diseases for which no viable vaccine could be found, HIV infection and cancer being among the most prominent examples. Here, new, rationally designed types of vaccines, as, e.g., epitope-based vaccines (EVs) are a promising alternative. Due to their manifold advantages and their applicability in personalized medicine EVs have recently been attracting significant interest. EVs make use of target-specific immunogenic peptides, i.e., epitopes, to trigger an immune response. In this thesis we propose new approaches to the in silico design of EVs. Given a set of target antigens, the first step in EV design is the discovery of candidate epitopes. Computational approaches to epitope discovery comprise major histocompatibility complex (MHC) binding prediction and T-cell reactivity prediction. The key problem in MHC binding prediction is the lack of experimental data for the vast majority of known allelic MHC variants. We present two support vector machine (SVM)-based approaches to overcome this problem. The first approach improves the predictive power of SVMs for alleles with little experimental binding data. The second approach — for the first time — allows predictions for all known MHC variants by exploiting structural similarities between different MHC molecules. The key problem in T-cell reactivity prediction are the complex dependencies of T-cell reactivity on the host proteome. We present the first approach that takes these dependencies into account. Our method markedly outperforms previously proposed approaches, indicating the validity of our approach. Due to regulatory, economic, and practical concerns only a small number of candidate epitopes can be included in the EV. Hence, it is crucial to identify the optimal set of peptides for a vaccine. We formulate the epitope selection problem within a mathematical framework based on integer linear programming. The resulting optimization problem can be solved efficiently and yields a provably optimal peptide combination. We can show that the method performs considerably better than existing solutions. Furthermore, the framework is very flexible and can easily handle additional criteria. For EV delivery, the selected epitopes are commonly concatenated into a single polypeptide. Since an unfavorable epitope order can result in the degradation of the intended epitopes, optimal epitope assembly is critical for the success of the EV. We present a graph-theoretical formulation of this problem that allows the efficient determination of optimal epitope orders. Application of the presented EV design approaches to realistic vaccine design studies yields promising results.

Die traditionellen experimentellen Methoden zum Impfstoffentwurf blicken auf eine lange und erfolgreiche Geschichte zurück. Zu den bedeutendsten Erfolgen gehört die Ausrottung der Pocken in den 1970er Jahren. Dennoch gibt es immer noch Krankheiten, gegen die bisher kein geeigneter Impfstoff entwickelt werden konnte. Die wohl bekanntesten Beispiele sind HIV-Infektion und zahlreiche Krebserkrankungen. Hier sind neue, rational entworfene Impfstoffe, wie zum Beispiel epitopbasierte Impfstoffe (EVs), eine vielversprechende Alternative. EVs haben aufgrund ihrer Anwendbarkeit in der personalisierten Medizin sowie aufgrund vielfältiger weiterer Vorteile in letzter Zeit zunehmend an Aufmerksamkeit gewonnen. Sie basieren auf kurzen, aus Antigen abgeleiteten Peptiden, den so genannten Epitopen. In dieser Arbeit stellen wir neue Ansätze zum computergestützten Entwurf von EVs vor. Ausgehend von einer Menge von Antigensequenzen werden im ersten Schritt des EV-Entwurfs Kandidatenepitope bestimmt. In-silico-Ansätze zur Bestimmung von Epitopen umfassen die Vorhersage von Peptiden, die an Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) binden, sowie die Vorhersage von T-Zell-reaktiven Peptiden. Das Hauptproblem bei der Vorhersage von MHC-bindenden Peptiden ist der Mangel an experimentellen Daten für einen Großteil der bekannten allelischen MHC-Varianten. Wir stellen zwei Ansätze zur Überwindung dieses Problems vor. Beide Ansätze basieren auf Supportvektormaschinen (SVMs). Der erste Ansatz verbessert die Vorhersagekraft von SVMs in Bezug auf MHC-Allele mit wenigen experimentellen Daten. Der zweite Ansatz ermöglicht – zum ersten Mal – die Vorhersage für alle bekannten MHC-Varianten durch Ausnutzung struktureller Ähnlichkeiten zwischen unterschiedlichen MHC-Molekülen. Das Hauptproblem bei der Vorhersage von T-Zell-reaktiven Peptiden ist die komplexe Abhängigkeit der T-Zell-Reaktivität vom Immunsystem des Patienten. Wir stellen den ersten Vorhersageansatz vor, der diese Abhängigkeit berücksichtigt. Unsere Methode übertrifft bereits publizierte Methoden merklich, was auf die Gültigkeit unseres Ansatzes hindeutet. Aufgrund von regulatorischen, ökonomischen und praktischen Überlegungen kann nur eine kleine Menge der Kandidatenepitope in den EV einbezogen werden. Daher ist es äußerst wichtig, die optimale Kombination von Peptiden für einen Impfstoff zu identifizieren. Wir formulieren das Epitopselektionsproblem als ganzzahliges lineares Programm. Das resultierende Optimierungsproblem lässt sich effizient lösen und liefert eine beweisbar optimale Peptidkombination. Wir können zeigen, dass unsere Methode deutlich bessere Ergebnisse liefert als existierende Lösungsansätze. Darüberhinaus ist der Ansatz sehr flexibel und kann ohne Weiteres zusätzliche Kriterien berücksichtigen. Zur Verabreichung des EVs werden die Peptide üblicherweise zu einem einzelnen Polypeptid zusammengefügt. Da eine ungünstig gewählte Epitopanordnung zum Abbau der gewünschten Epitope durch das Proteasom führen kann, ist die optimale Anordnung von wesentlicher Bedeutung für den Erfolg des Impfstoffs. Wir stellen eine graphentheoretische Formulierung dieses Problems vor, die es ermöglicht, die optimale Anordnung der Epitope effizient zu bestimmen. Eine Anwendung der vorgestellten Methoden in realistischen Impfstoffentwurfsstudien liefert vielversprechende Ergebnisse.