Darstellung und Untersuchung von hochglykosilierten beta-Peptiden als Oligosaccharid-Mimetika.

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-58548
http://hdl.handle.net/10900/49587
Dokumentart: Dissertation
Date: 2011
Language: German
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Chemie
Advisor: Ziegler, Thomas (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2011-10-19
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Kohlenhydrate , Organische Synthese , Hydrophobe Wechselwirkung
Other Keywords: Glykopeptide , Lektine , Kohlenhydrat-Protein-Wechselwirkungen
Glycopeptides , Lectins , Carbohydrate-protein-interactions
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Inhaltszusammenfassung:

In der vorliegenden Arbeit wurden neue Oligosaccharid-Mimetika in Form von hochglykosilierten beta-Peptiden dargestellt. Diese Peptide neigen schon bei einer kleinen Zahl von Aminosäureeinheiten zur Bildung von geordneten Strukturen. Die Darstellung der Peptide erfolgte über glykosilierte Asparaginsäureeinheiten. Dazu wurden 1-Thioglukoside über verschiedene Spacer-Moleküle an die alpha-Carboxyl-Funktion von Asparaginsäure gebunden. Durch die Verwendung der so erhaltenen Bausteine beim Aufbau der beta-Peptide ergibt sich die Möglichkeit einer hohen Flexibilität bezüglich der Kohlenhydratsequenz. Der Aufbau von Bibliotheken über Festphasensynthesen war möglich, allerdings ergaben sich hier schlechtere Ausbeuten im Vergleich zu Festphasensynthesen reiner Peptide. Bei den ebenfalls durchgeführte Synthesen in Lösung wurden drei verschiedene Bausteine zu verschiedenen Di-, Tri- und Tetrapeptiden zusammengefügt. Im Fall der Lösungsmittelsynthesen wurde für das Aminosäurerückgrat ein Boc-/Benzyl-Schutzgruppensystem verwendet, die Kohlenhydrate lagen jeweils acetyliert vor. Für die Durchführung der Peptid-Knüpfungen wurden verschiedene Bedingungen getestet. Erwartungsgemäß konnte in DMF als Lösungsmittel und mit HATU/HOAt als Kupplungsreagenz die besten Ausbeuten erzielt werden. Nach ihrer vollständigen Entschützung können diese Peptide auf ihre Affinität zu bestimmten Lektinen untersucht werden, was exemplarisch mittels isothermaler Mikrokalorimetrie an einem Tetrapeptid und dem Lektin PHA-E durchgeführt wurde. Dabei konnte eine Anbindung des Glykopeptids an das Lektin nachgewiesen werden, wenn auch eine genaue Bestimmung thermodynamischer Konstanten aufgrund der geringen Wechselwirkungen nicht möglich war.

Abstract:

In the present work new oligosaccharid-mimetics in the form of highly glycosilated beta-peptides have been synthesised. These peptides tend to form ordered structures even with a small number of amino acid units. The synthesis of the peptides occurs via glycosilated aspartic acid. For this purpose 1-Thioglycosides were bound to the alpha-carboxyl of the aspartic acid via different spacer molecules. The use of the resulting building blocks in the synthesis of the beta-peptides results in the possibility of a high degree of flexibility with regard to the sequence of carbohydrates. The building up of libraries using solid-phase synthesis was possible, however only poor yields could be obtained compared to the synthesis of pure peptides. Three different building blocks were also used to form di-, tri- and tetrapeptides in a solvent based synthesis. In this case the carbohydrate was acetylated and Boc- and Benzyl protection groups were used for the amino acids. As expected the best yields were achieved using DMF as a solvent and HATU HOAt as a coupling reagent. After their complete deprotection, these petides can be investigated for their affinity to lectins. This was done in the case of one tetrapeptide and the lectin PHA-E using isothermal microcalorimetry. In this way the binding of the peptide to lectin could be proved. As a result of the small interactions the exact determination of thermodynamic constants was not possible.

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