Evaluation of the Anti-Inflammatory Effects of Novel Pirinixic Acid Derivatives

Abstract

Leukotriene sind Arachidonsäure-Metabolite, welche eine wichtige Rolle bei Entzündungsreaktionen spielen. Die ersten beiden Schritte der Leukotrienbiosynthese aus Arachidonsäure werden durch das Enzym 5-Lipoxygenase katalysiert, so dass dessen pharmakologische Hemmung einen vielversprechenden Ansatz in der Behandlung zahlreicher entzündlicher Erkrankungen wie Asthma, rheumatoider Arthritis aber auch von Arteriosklerose und anderen kardiovaskulären Erkrankungen darstellt. Außerdem wird ein therapeutischer Effekt bei Osteoporose und verschiedenen Krebserkrankungen diskutiert.

Durch Einführung von alpha-Alkyl- oder alpha-Arylresten sowie lipophilen Substituenten in Pirinixinsäure, einem Agonisten am Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptor (PPAR) alpha, erhält man Derivate, welche nicht nur einen verstärkten PPARalpha- und PPARgamma-Agonismus ausüben, sondern auch potente Hemmstoffe der 5-Lipoxygenase darstellen. Die stärkste Hemmwirkung wird durch Hexyl- oder Naphtylreste in alpha-Position sowie biphenylische Reste am Pyrimidin-Kern der Pirinixinsäure erreicht. Die in dieser Arbeit durchgeführten molekularpharmakologische Untersuchungen in zellulären und zellfreien Assays deuten auf eine Wechselwirkung mit der N-terminalen regulatorischen Domäne des Enzyms oder mit einer zusätzlichen Arachidonsäure-Bindungsstelle außerhalb des katalytischen Zentrums hin.

Interessanterweise üben Pirinixinsäurederivate zusätzlich eine sehr potente Hemmung auf die mikrosomale Prostaglandin E2 Synthase-1 aus, ohne dabei Cyxloogygenasen zu beeinflussen. Durch diese duale Hemmung der Leukotrien- und Prostaglandin-E2-Biosynthese, welche sich auch im Tierversuchsmodell bestätigt hat, ergibt sich möglicherweise ein synergistischer Effekt hinsichtlich der Entzündungshemmung ohne die gastrointestinalen bzw. kardiovaskulären Nebenwirkungen der Cyclooxygenase-Inhibitoren. Die Substanzen stellen somit sehr vielversprechende Kandidaten für weiterführende Studien zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen dar.

Leukotrienes are metabolites of arachidonic acid playing an important role in inflammatory diseases. The first two steps in leukotriene biosynthesis from arachidonic acid are catalyzed by the enzyme 5-lipoxygenase (5-LO). Therefore, pharmacological intervention with this enzyme is a promising strategy to treat diseases like asthma, rheumatoid arthritis, atherosclerosis and other cardiovascular diseases, osteoporosis and also certain types of cancer.

Insertion of alpha-alkyl oralpha-aryl residues together with lipophilic substituents into pirinixic acid, an agonist of peroxisome proliferator activated receptor (PPAR)alpha, yielded derivatives with increased PPARalpha and PPARgamma agonism that additionally show a very potent inhibition of 5-LO. The strongest inhibitory effect was observed for compounds with hexyl- or napthyl groups in alpha-position and biphenylic residues at the pyrimdine core of pirinixic acid.

Various molecularpharmacological investigations in cell-based and cell-free assays were performed in this work. The results indicate that pirinixic acid derivatives might interfere with a regulatory C2-like domain of 5-LO or with a second, stimulatory binding site for arachidonic acid. Interestingly, pirinixic acid derivatives also showed a very potent inhibition of microsomal prostaglandin E2 synthase-1 (mPGES-1) without significantly affecting cyclooxygenases (COXs). This dual inhibition of leukotriene- and prostaglandin E2 biosynthesis, which could be confirmed in animal models, might lead to a synergistic effect in the treatment of various inflammatory diseases without possessing the gastrointestinal or cardiovascular side effects of COX-inhibitors. These features confer the compounds a high potential for further preclinical assessment as pharmacological agents for treatment of LT-related disorders.