Zearalenon-Analoga als Hsp90-Inhibitoren sowie Studien zur Synthese von Leiodermatolid

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-58090
http://hdl.handle.net/10900/49577
Dokumentart: Dissertation
Date: 2011
Language: German
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Chemie
Advisor: Maier, Martin E. (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2011-08-18
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Asymmetrische Synthese , Organische Synthese , Naturstoff , Hitzeschock-Proteine
Other Keywords: Zearalenon , Leiodermatolid , Hsp90-Inhibierung
Zearalenone , Leiodermatolide , Hsp90 Inhibition , Propionate-scanning , Differential-scanning-Fluorimetrie
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Inhaltszusammenfassung:

Die Dissertation setzt sich aus zwei Kapiteln zusammen. Das erste Kapitel umfasst die Synthese von Propionat-Analoga des Naturstoffes Zearalenon, sowie die Untersuchung des Einflusses auf das Hsp90-Protein, welches ein interessantes Target in der Krebsforschung darstellt. Die Synthese basiert auf dem Prinzip des Propionat-Scannings, welches aus der biosynthetischen Betrachtung der Polyketid-Synthese den Austausch eines Acetyl-CoA- gegen einen Propionyl-CoA-Baustein bedeutet. Zusätzlich zum Stereozentrum, das bereits im Naturstoff enthalten ist, ergeben sich insgesamt vier mögliche Isomere durch die synthetisch zusätzlich eingeführte Methylgruppe, die in allylischer Position vorgesehen war. Die Verwendung verschiedener Makrolactonisierungs-Methoden, wie Mitsunobu- und Trost-Kita-Lactonisierung, sowie die Darstellung zweier enantiomerer Serien zu Beginn der Synthese gewährleistet die Darstellung alle vier Diastereomere. Als weitere Schlüsselschritte stellen eine Julia-Kocienski-Olefinierung und einer Carreira-Reaktion dar. Im Anschluss wurde die Affinität zum Hsp90, sowie die Zytotoxizität der unterschiedlichen Analoga im Vergleich zu bekannten potenten Hsp90-Inhibitoren, wie Radicicol und Geldanamycin, sowie dem Naturstoff Zearalenon getestet. Das zweite Kapitel befasst sich mit Studien zur Synthese des im Jahre 2008 isolierten Naturstoffes Leiodermatolid, sowie dessen interessanten strukturellen, wie auch biologischen Eigenschaften. Dieser aus einem Meeresschwamm gewonnene antimitotische Wirkstoff zeigt eine Zytotoxizität im nanomolaren Bereich gegenüber menschlichen Tumorzellen auf und wirkt dabei nur geringfügig toxisch gegenüber gesunden Zellen. Die Synthese der Einzelfragmente bis hin zur erfolgreichen Darstellung der Grundstruktur konnte durchgeführt werden, ebenso wie die Darstellung der Seitenkette. Da die korrekte Struktur des Naturstoffes aufgrund der fehlenden vollständigen Totalsynthese noch immer nicht vollständig aufgeklärt ist, basieren die Studien in dieser Arbeit aller Voraussicht nach auf falschen Stereoinformationen, kann aber aufgrund der universell gewählten Reaktionsschritte einfach auf andere isomere Formen des Makrozyklus angepasst werden. Schlüsselschritte der Synthese sind eine Julia-Kocienski-Olefinierung zur Einführung der Seitenkette, sowie eine Yamaguchi-Lactonisierung zur Etablierung des Makrolactons. Die entsprechende seco-Säure wurde über eine Z-selektive Stille Kupplung erhalten. Des Weiteren beinhaltet die Synthese eine Suzuki-Kupplung, eine Marshall-Tamaru-Reaktion, eine Evans-Aldol-Reaktion, sowie eine Carbometallierung als Schlüsselschritte.

Abstract:

The Ph.D. thesis consists of two chapters. The first chapter is enclosed by the synthesis of propionate analogues of the natural product Zearalenone, as well as investigating their influence on the Hsp90 protein. This protein represents an interesting target in cancer research. The principle of propionate scanning is used for the analogue synthesis which deals with the exchange of an acetyl-CoA- to a propionyl-CoA- subunit from the biosynthetic point of view. By using this principle an additional methyl group was installed in the molecule. Therefore four possible isomers were synthesized because of the one stereo center which is already included in the natural product. The use of different macrolactonisation methods like Mitsunobu- and Trost- Kita- lactonisation as well as the synthesis of two enantiomeric series guarantees the preparation of all four diastereomers. Further key steps are a Julia-Kocienski-olefination and a Carreira reaction. Finally the affinity to Hsp90 and the cytotoxicity of the different analogues were tested and compared to known potent Hsp90 inhibitors, like Radicicol and Geldanamycin, as well as the natural product Zearalenone. The second chapter deals with studies towards the total synthesis of the natural product Leiodermatolide, which was isolated in 2008 and shows interesting structural and biological properties. This antimitotic agent was obtained from a sea sponge exhibits cytotoxicity in nanomolar level against human tumor cell lines while showing reduced toxicity to normal cell lines. The synthesis of the main fragments up to the successful preparation of the core structure has been realized, as well as the preparation of the side chain. At the moment the correct stereo chemical defined structure of the natural product is not clarified completely. For this reason the studies in this thesis are certainly based on the incorrect stereo information, but with the used universally reactions the stereo chemical information for different isomers can be easily adapted. Key steps of the synthesis are a Julia-Kocienski-olefination to introduce the side chain and a Yamaguchi-lactonisation to establish the macrolacton. The corresponding seco acid was realized by a Z-selective Stille coupling. In addition the synthesis includes other key steps like a Suzuki coupling, a Marshall-Tamaru-reaction, an Evans-Aldol reaction, and a carbometalation.

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