Ein neuer Zugang zur Synthese von Spirofungin A und B sowie Studien zur Synthese von Aphanorphin über intramolekulare Buchwald-Hartwig-Arylierung

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-58041
http://hdl.handle.net/10900/49576
Dokumentart: Dissertation
Date: 2011
Language: German
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Chemie
Advisor: Maier, Martin E. (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2011-09-06
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Organische Chemie , Asymmetrische Synthese
Other Keywords: Spirofungin , Aphanorphin , Spiroacetal , Evans-Aldol-Reaktion , Marshall-Tamaru-Reaktion
Aphanorphine , Spiroacetal , Evans aldol reaction , Marshall-Tamaru reaction
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Inhaltszusammenfassung:

Im ersten Teil meiner Arbeit konnte eine hoch stereoselektive Synthese zur [6,6]-Spiroacetal-Kernstruktur von Spirofungin A entwickelt werden. Dazu wurden zunächst zwei Bausteine synthetisiert. Die syn-Konfiguration im C15–C20-Fragment konnte über eine Evans-Aldol-Reaktion etabliert werden. Die anti-Konfiguration im C9–C14-Fragment wurde mittels einer Marshall-Tamaru-Reaktion erreicht. Die beiden Bausteine wurden über eine Yamaguchi-Veresterung gekuppelt und der entstandene Olefin-Ester über eine Ester-Olefin-Metathese zu einem cyclischen Enolether umgesetzt, der als Vorstufe für verschiedene Spiroacetalisierungen diente. Eine Umsetzung unter kinetisch kontrollierten Bedingungen lieferte hoch stereoselektiv die Spiroacetal-Kernstruktur von Spirofungin A. Ausgehend von dieser Kernstruktur wurden anschließend verschiedene Derivate von Spirofungin A synthetisiert, die verschiedenen biologischen Tests unterzogen wurden. In einem Agar-Diffusionstest gegen Botrytis cinerea Tü 157 zeigte sich keine Wachstumshemmung. In einem 5-LO-Aktivitätstest zeigte ein Derivat eine Hemmung der 5-Lipoxygenase auf 50% Restaktivität bei einer Konzentration von 10 µM. Der zweite Teil meiner Arbeit beschreibt den Versuch, die Kernstruktur von Aphanorphin über eine intramolekulare Buchwald-Hartwig-Arylierung zu synthetisieren. Der dafür notwendige Pyrrolidin-Baustein wurde ausgehend vom Glycinethylester und 2-Brombenzylbromid in sechs Stufen dargestellt. Wichtige Reaktionen dieser Synthese waren eine aza-Michael-Reaktion und eine basische Cyclisierung.

Abstract:

In the first part of the thesis a highly stereoselective synthesis of the [6.6]-spiroacetal core of spirofungin A was developed. For this purpose two building blocks were synthesized. The syn-configuration in the C15–C20 fragment was established by Evans aldol reaction. The anti-configuration in the C9–C14 fragment was achieved using Marshall-Tamaru reaction. The two blocks were coupled via Yamaguchi esterification and the resulting olefin-ester was converted via ester-olefin metathesis to a cyclic enol ether, which served as a precursor for various spiro acetalizations. The reaction under kinetically controlled conditions yielded the spiroacetal core of spirofungin A in a highly stereoselective manner. Based on this core structure various derivatives of spirofungin A were synthesized, which were subjected to various biological tests. In an agar plate diffusion assay against Botrytis cinerea Tü 157 they showed no inhibition of growth. In a 5-LO activity assay a derivative showed an inhibition of 5-lipoxygenase to 50% remaining activity at a concentration of 10 µM. The second part of the thesis describes the attempt to synthesize the core structure of aphanorphine via Buchwald-Hartwig arylation. The required pyrrolidine building block was prepared from glycine ethyl ester in six steps. Important reactions of this synthesis were an aza-Michael reaction and a base induced cyclization.

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