Ein neuer Zugang zur Synthese von Spirofungin A und B sowie Studien zur Synthese von Aphanorphin über intramolekulare Buchwald-Hartwig-Arylierung

Abstract

Im ersten Teil meiner Arbeit konnte eine hoch stereoselektive Synthese zur [6,6]-Spiroacetal-Kernstruktur von Spirofungin A entwickelt werden. Dazu wurden zunächst zwei Bausteine synthetisiert. Die syn-Konfiguration im C15–C20-Fragment konnte über eine Evans-Aldol-Reaktion etabliert werden. Die anti-Konfiguration im C9–C14-Fragment wurde mittels einer Marshall-Tamaru-Reaktion erreicht. Die beiden Bausteine wurden über eine Yamaguchi-Veresterung gekuppelt und der entstandene Olefin-Ester über eine Ester-Olefin-Metathese zu einem cyclischen Enolether umgesetzt, der als Vorstufe für verschiedene Spiroacetalisierungen diente. Eine Umsetzung unter kinetisch kontrollierten Bedingungen lieferte hoch stereoselektiv die Spiroacetal-Kernstruktur von Spirofungin A. Ausgehend von dieser Kernstruktur wurden anschließend verschiedene Derivate von Spirofungin A synthetisiert, die verschiedenen biologischen Tests unterzogen wurden. In einem Agar-Diffusionstest gegen Botrytis cinerea Tü 157 zeigte sich keine Wachstumshemmung. In einem 5-LO-Aktivitätstest zeigte ein Derivat eine Hemmung der 5-Lipoxygenase auf 50% Restaktivität bei einer Konzentration von 10 µM. Der zweite Teil meiner Arbeit beschreibt den Versuch, die Kernstruktur von Aphanorphin über eine intramolekulare Buchwald-Hartwig-Arylierung zu synthetisieren. Der dafür notwendige Pyrrolidin-Baustein wurde ausgehend vom Glycinethylester und 2-Brombenzylbromid in sechs Stufen dargestellt. Wichtige Reaktionen dieser Synthese waren eine aza-Michael-Reaktion und eine basische Cyclisierung.

In the first part of the thesis a highly stereoselective synthesis of the [6.6]-spiroacetal core of spirofungin A was developed. For this purpose two building blocks were synthesized. The syn-configuration in the C15–C20 fragment was established by Evans aldol reaction. The anti-configuration in the C9–C14 fragment was achieved using Marshall-Tamaru reaction. The two blocks were coupled via Yamaguchi esterification and the resulting olefin-ester was converted via ester-olefin metathesis to a cyclic enol ether, which served as a precursor for various spiro acetalizations. The reaction under kinetically controlled conditions yielded the spiroacetal core of spirofungin A in a highly stereoselective manner. Based on this core structure various derivatives of spirofungin A were synthesized, which were subjected to various biological tests. In an agar plate diffusion assay against Botrytis cinerea Tü 157 they showed no inhibition of growth. In a 5-LO activity assay a derivative showed an inhibition of 5-lipoxygenase to 50% remaining activity at a concentration of 10 µM. The second part of the thesis describes the attempt to synthesize the core structure of aphanorphine via Buchwald-Hartwig arylation. The required pyrrolidine building block was prepared from glycine ethyl ester in six steps. Important reactions of this synthesis were an aza-Michael reaction and a base induced cyclization.