Total Synthesis of the Proposed Structure of the Macrolide Queenslandonand Towards the Total Synthesis of Natural Products Leiodermatolide and (–)-Englerin A

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-55849
http://hdl.handle.net/10900/49526
Dokumentart: Dissertation
Date: 2011
Language: English
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Chemie
Advisor: Maier, Martin E. (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2011-03-03
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Totalsynthese , Makrolide , Terpenderivate , Kreuzmetathese , Ringschlussmetathese
Other Keywords:
Total synthesis , Macrolide , Terpene , Cross metathesis , Ring-closing metathesis
License: Publishing license including print on demand
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Inhaltszusammenfassung:

Die Dissertation besteht aus drei Teilen. Der erste Teil befasst sich mit der Totalsynthese des Makrolids Queenslandon. Schlüsselschritte in der Synthese sind eine Kreuzmetathese-Reaktion zum aliphatischen Fragment und Mitsunobu Macrolactonizierugs-Reaction zum Makrolacton. Alle chiralen Zentren wurden aus D-(+)-Ribose etabliert. Die Vorgeschlagene Struktur des Makrolides Queenslandon wurde erzielt und es wurde bewiesen dass die postulierte Struktur falsch aufgeklärt war. Der zweite Teil der Arbeit beschreibt eine Studie zur Totalsynthese des marinen Naturstoffes Leiodermatolid. Dieses Makrolid ist hoch cytotoxisch gegen verschiedene Krebszell-Linien. Biologische Studien an diesem Molekül waren jedoch wegen der bisher verfügbaren geringen Menge erschwert. Das Molekül wurde in zwei Fragmente aufgeteilt. Der Schlüsselschritt in der Synthese von dem ersten Fragment ist Marshall-Tamaru anti-selektive Addition eines Allenylzink-Spezies an einen chiralen Aldehyd um das Fragment mit einer Stereotetrad zu etablieren. Die Marshall-Tamaru reaction wurde auch für zweites Fragment effektiv eingesetzt. Ferner kam Sonogashira Kupplung zum Einsatz um die beiden Fragmente zu koppeln. Leider der Schlüsselschritt – die Ringschlussmetathese-Reaktion zum Makrolacton war nicht effektiv. Der dritte Teil der Arbeit beschreibt eine Studie zur Totalsynthese des Terpenes (–)-Englerin A. Das Molekül erwies sich als hoch selektiv und potent gegenüber verschiedenen Zell-Typen, die bei Nierenkrebs beteiligt sind. In der Studie die Kernstruktur des Sesquiterpens wurde effizient aufgelöst durch Oxy-Cope-Umlagerung/Transannulare Epoxid-Öffnung Sequenz. Carbonylylid-Cycloaddition Reaktion erlaubte eine generelle Strategie zum Guaianolid mit transannulare Etherbrücke zur entwickeln.

Abstract:

The dissertation consists of three parts. The first part deals with the total synthesis of macrolide queenslandon. Key steps in the synthesis were a cross metathesis reaction to construct the aliphatic fragment and a Mitsunobu macrolactonization to give a macrolactone. All chiral centers were established from D-(+)-ribose. The proposed structure of the macrolide queenslandon has been reached and it was proved that the postulated structure was proposed incorrectly. The second part describes a study on the total synthesis of marine natural product leiodermatolide. This macrolide is highly cytotoxic against various cancer cell lines. Biological studies on this molecule, however, were difficult because of the small amount material available so far. Based on a retrosynthetic analysis the molecule was split into two fragments. The key step in the synthesis of the first fragment is a Marshall-Tamaru anti-selective addition of an allenylzinc species to a chiral aldehyde to construct the stereotetrad. The Marshall-Tamaru reaction has been used effectively for a second fragment also. Further Sonogashira coupling was used to couple the two building blocks. Unfortunately, the key step - the ring-closing metathesis reaction to was not effective. The third part on the thesis describes a study on the total synthesis of the terpene (-)-englerin A. The molecule proved to be highly selective and potent against various cell types involved in renal cancer. In the study, the core structure of the sesquiterpene was resolved efficiently by Oxy-Cope-rearrangement/Transannular epoxide-opening sequence. A study on carbonyl ylid cycloaddition approach allowed to establish a general strategy to guaianolides with an oxygen bridge.

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