Herstellung und Charakterisierung fester Darreichungsformen unter Verwendung von Pickering-Emulsionen als Drug Delivery Systeme

Abstract

Diese Arbeit beschäftigt sich mit Pickering-Emulsionen. Sie zeichnen sich durch die Stabilisierung der Phasengrenzfläche mit Hilfe von nanopartikulären Feststoffpartikeln aus. Diese Feststoffe sind nicht grenzflächenaktiv, sondern bilden eine mechanische Barriere um die Tröpfchen der inneren Phase und verhindern so deren Koaleszenz. Im Gegensatz zu herkömmlichen Emulsionen kann hier auf den Einsatz von Emulgatoren verzichtet werden, denen teilweise ein irritatives Potential nachgesagt wird. Pickering-Emulsionen zeichnen sich durch eine hohe Lagerstabilität aus und lassen sich wie herkömmliche Emulsionen einfach und ohne großen Energieeintrag herstellen. Ziel dieser Arbeit war zum einen die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen den physiko-chemischen Eigenschaften der stabilisierenden Pigmente und der Stabilität der Emulsionen. Darüber hinaus wurden verschiedene weitere Einflüsse auf die Stabilität der Emulsionen – wie Veränderung des pH-Wertes und Zugabe von HPMC – untersucht. Aufgrund dieser Grundlagen wurden geeignete Pigmente ausgewählt und mit einer Öl- und Wasserkomponente zu stabilen O/W-Pickering-Emulsionen verarbeitet. Basierend auf den Ergebnissen bei der Auswahl der Komponenten für die Emulsionen war daher ein weiteres Ziel dieser Arbeit die Überführung der O/W-Pickering-Emulsionen in eine feste Darreichungsform mit Hilfe der Wirbelschichtgranulation. Diclofenac wurde als Modellarzneistoff verwendet. Die stabilisierenden Feststoffe in dieser Arbeit sind Nanopigmente aus Zinkoxid und Titandioxid, die eine unterschiedliche Oberflächenbeschichtung aufweisen. Aufgrund der Oberflächenbeschichtung verändern sich Eigenschaften der Pigmente, wie Benetzbarkeit, Zetapotential und das Verhalten bei pH-Wert Änderung. Diese verschiedenen physiko-chemischen Eigenschaften der Pigmente haben Einfluss auf die Stabilität der Emulsionen und wurden in dieser Arbeit systematisch untersucht. Die Einarbeitung von lipidlöslichen Arzneistoffen in O/W-Pickering-Emulsionen bietet mehrere Vorteile. Zum einen erfahren lipophile Wirkstoffe aufgrund der stabilisierenden Feststoffschicht um die Öltröpfchen einen Schutz vor Licht und Sauerstoff, zum anderen kann die Bioverfügbarkeit schwer wasserlöslicher Arzneistoffe durch den erleichterten Phasenübertritt in die hydrophile Phase erhöht werden. Ein weiterer Vorteil bei der Verwendung von Feststoffen gegenüber Emulgatoren als Stabilisatoren ist die fehlende negative Beeinflussung, die tensidhaltiger Zubereitungen auf die Fettverdauung ausüben, was nachteilig für die Bioverfügbarkeit ist. Aufgrund des stabilen Grenzflächenfilmes zeichnen sich Pickering-Emulsionen durch eine hohe Koaleszenzstabilität aus. Sie eignen sich daher besonders gut für die Überführung in Trockenemulsionen. Die Struktur der dispersen Phase bleibt bei dem Entzug der wässrigen äußeren Phase vollständig erhalten. In dieser Arbeit werden Pickering-Emulsionen als Granulierflüssigkeit bei der Wirbelschichtgranulation eingesetzt und dabei in eine feste Form überführt. Diese neue Methode nutzt die Vorteile der bekannten Granulierungstechnik und bietet so den Vorteil der Herstellung gut tablettierbarer Produkte mit ausreichenden Fließ-, Bindemittel- und Zerfallseigenschaften. Granulate, deren Ausgangsemulsionen mit den unterschiedlichen Pigmenten stabilisiert wurden, zeigten alle eine sehr hohe Lagerstabilität auf, die unabhängig von den Lagerungsbedingungen war. Außerdem verfügten alle Granulate über gute Fließeigenschaften und ließen sich mit Wasser leicht wieder rekonstituieren . Die Freisetzungsuntersuchungen des Modellarzneistoffes Diclofenac aus Pickering-Emulsionen und deren Granulaten zeigten einen pH-Wert abhängigen Verlauf. Eine leichte Freisetzungsverzögerung bei der Verwendung hydrophober Pigmente aufgrund einer Diffusionsbarriere konnte beobachtet werden.

This thesis focuses on Pickering emulsions. This type of emulsion is characterized by an interphase stabilized through solid nano-size particles. These particles are not surface active, but instead build a mechanical barrier around the drops in the inner phase to prevent coalescence. In contrast to common emulsions, there is no need to use emulsifying agents that may cause irritations. Pickering emulsions are also distinguished by increased storage stability and can be processed easily without high energy input. Aim of this thesis was to investigate the relationship between the physicochemical properties of the stabilizing pigments and the stability of the emulsions. Also, various additional influences on the stability of the emulsions (e.g. change of pH and addition of HPMC) were studied. Based on these fundamental results, suitable pigments were chosen and, together with an oil and a water component, processed to a stabile o/w-Pickering emulsion. Thus, a subsequent aim was the transformation of o/w-Pickering emulsions into solid pharmaceutical formulations via granulation in fluidized beds. Diclofenac was used as a model drug. The solid particles stabilizing the emulsion are nano-size pigments made of zinc oxide and titan dioxide with varying surface coatings. Due to these different surface coatings, pigment properties such as wettability, zeta potential, and pH dependent behaviour change. These varying physicochemical properties of the pigment affect emulsion stability and were evaluated systematically within this work. Incorporation of lipid-soluble drugs into o/w-Pickering emulsions has several advantages: Lipophilic drugs are protected from light and oxygen through the stabilizing solid layer surrounding the oil drops. Also, bioavailability of sparingly soluble drugs might be increased due to a facilitated phase transfer into the hydrophilic phase. Another advantage of solid particles in comparison to surfactants is that solid particles do not impede fat digestion, which could negatively affect bioavailability. Pickering emulsions also have high coalescence stability because of their stable surface coating and are thus particularly suitable for the conversion into dry emulsions. The structure of the disperse phase is conserved even after complete removal of water. In this work, Pickering emulsions are used as a binder liquid in a fluidized bed granulation process,. This method exploits the advantages of common granulation techniques and thus has the advantage of producing easily tablettable products with sufficient flowing-, binding-, and disintegration properties. If the starting emulsion had been stabilized with different pigments, the resulting granules showed particularly high storage stability that was independent of storage conditions. In addition, the granules showed good flow properties and could be easily reconstituted with water. Liberation studies of the model drug Diclofenac from Pickering emulsions and their granules showed a pH dependent course. A slight delay of Diclofenac liberation was observed with hydrophobic pigments, which was due to a diffusion barrier