Synthesis of new glycosylated zinc phthalocyanines and naphthalocyanines

Abstract

Glycosylated phthalocyanines (Pc’s) despite their great potential for the generation of reactive oxygen species (singlet oxygen), are less common in literature. Reactive oxygen species are potent oxidant and are used for the destruction of cancer cells in a therapeutic technique called as photodynamic therapy (PDT). Objective of this work was to synthesize a structural variety of glycosylated zinc(II) phthalocyanines for PDT applications. We chose to prepare phthalocyanines, tetra- and octaglycosylated with different sugar moieties such as glucose, galactose, cellobiose, lactose and maltose. In tetraglycosylated zinc(II) phthalocyanines sugar moieties e.g. glucose, galactose and maltose were linked at 1,8(11),15(18),22(25) positions of the Pc macrocycle through anomeric oxygen or sulphur atoms (pages 55,86). Synthesis of these Pcs started from 3-nitrophthalonitrile, in which NO2 group was substituted with anomerically deprotected sugar moieties through SNAr mechanism. Hence appropriate acetyl protected sugar molecules were reacted with 3-nitrophthalonitrile to furnish 3-glycosylated phthalonitriles in good yields (page 53). Synthesis of acetylated sugar substituted phthalocyanines was accomplished when 3-glycosylated phthalonitriles were reacted with hexamethyledisilazane (HMDS) in DMF contaning trimethylsilyltriflate (TMSOTf) and zinc acetate, at 130 oC (pages 55,86). Deprotection of acetyl groups in sugar molecules was achieved by reacting the phthalocyanines with MeONa in DMSO/MeOH mixture to afford water soluble 1,8(11),15(18),22(25)-tetraglycosylated zinc(II) phthalocyanines in excellent yields (pages 55,89). For the synthesis of 2,3,9,10,16,17,23,24-octaglycosylated zinc(II) phthalocyanines, corresponding 4,5-diglycosylated phthalonitriles were synthesized from 4,5-difluorophthalonitrile. Therefore 4,5-difluorophthalonitrile was reacted with acetyl protected sugar moieties such as glucose, galactose, lactose, cellobiose and maltose, containing OH or SH groups at anomeric positions (pages 63,94). 4,5-Diglycosylated phthalonitriles were converted into their corresponding acetyl protected PcZn’s. Removel of the protecting groups of sugar molecules afforded water soluble octaglycosylated phthalocyanine systems in good yields (pages 67,101). 2,3,9,10,16,17,23,24-Octagalactosylated PcZn in which Pc macrocycle is attached via position 6 of galactose, was synthesized and characterized. Thus 1,2:3,4-diisopropylidene-α-D-galactopyranose was reacted with 4,5-difluorophthalonitrile to obtain 4,5-(1,2:3,4-diisopropylidene-α-D-galactopyranosyl)phthalonitrile in good yield (pages 59,91). It was further converted to diisopropylidene protected octagalactosylated PcZn. Removal of isopropylidene groups in galactose units furnished water soluble octagalactosylated PcZn in good yield (pages 60,92). Aggregation behavior of tetra- and octaglycosylated PcZn’s was studied by UV/Vis spectroscopy (page 70). In DCM acetyl protected PcZn’s show almost no aggregation. In DMSO as solvent deacetylated Pc’s also exhibit no aggregation whereas in water these PcZn’s are highly aggregated. The aggregation of these Pc’s also depends on the size of the sugar substituents e.g. Pc’s with bulky sugar substituents in DMSO are less aggregated in comparison to Pc’s containing lower analogs. Comparing aggregation behaviour of these Pc’s it is evident that the PcZn’s in which sugar moieties are linked to the Pc macrocycle through anomeric sulphur atoms show higher aggregation tendency as compared to the Pc’s linked via anomeric oxygen atoms, in DMSO solutions. Naphthalocyanines (Nc’s) being higher analogs of Pc macrocycles are also promising candidates for PDT applications. A tetraglucosylated NcZn was synthesized and characterized during this study (page 74). For the synthesis of 6-glucosylated naphthalonitrile two different approaches were adopted. In one methodology glucose pentaacetate was reacted with 3,4-dimethylphenol to furnish glucosylated-o-xylene, which was brominated to give tetrabrominated product. Conversion of tetrabrominated product with fumaronitrile in Diels-Alder process resulted into glucosylated naphthalonitrile (page 75). Alternatively 6-hydroxynaphthalonitrile was converted in to 6-glucosyalted naphthalonitrile by its reaction with acetobromoglucose in the presence of Ag2O. Naphthalonitrile was tetramerized to form acetyl protected tetraglucosylated NcZn, which was further subjected to deacetylation process to yield tetraglucosylated zinc naphthalocyanine (pages 76,115). The formed naphthalocyanine was soluble in DMF, DMSO and hot water but almost insoluble in cold water. Acetyl protected NcZn is aggregated in DCM solution as shown by UV/Vis spectroscopic data (page 77). Addition of traces of pyridine in DCM solution of acetyl protected Nc, however diminish this effect, which appears as an increase in the intensity of Q-band. Deacetyalted NcZn does not show any aggregation in DMSO solution as shown by intense Q-band in UV/Vis spectrum. One major objective of this work was to find a more productive and efficient method for the synthesis of substituted phthalonitriles, considering the importance of phthalonitriles as starting materials for phthalocyanines. In our new method substituted o-dibromobenzenes can be converted in to their corresponding phthalonitriles in good to excellent yields, using Pd(0) catalyst under moderate reaction conditions (pages 48,82).

Glycosylierte Phtalocyanine (Pc) sind trotz ihres großen Potentials für die Generierung von reaktiven Sauerstoffspezies (Singulett-Sauerstoff) selten in der Literatur zu finden. Reaktive Sauerstoffspezies sind starke Oxidationsmittel und werden in einer Behandlungsmethode, die als „Photodynamische Therapie (PDT)“ bekannt ist, zur Zerstörung von Krebszellen eingesetzt. Ziel dieser Arbeit war die Synthese von verschiedenen glycosylierten Zink(II) – Phtalocyanine für den Einsatz in der PDT. Wir entschieden uns dazu, tetra- und oktaglycosylierte Phtalocyanine mit verschiedenen Zuckerresten wie Glucose, Galactose, Cellobiose, Lactose und Maltose herzustellen. An tetraglycosylierten Zink(II) – Phtalocyanine wurden Zuckerreste wie z.B. Glucose, Galactose und Maltose an die Positionen 1,8(11), 15(18), 22(25) des Pc-Heterocyclus durch anomeren Sauerstoff oder Schwefel (Seiten 55, 86) gebunden. Die Synthese dieser Pcs begann mit 3-Nitrophtalonitril, an dem die Nitrogruppe mit anomer ungeschützten Zuckerresten in einer SNAr-Reaktion ersetzt wurden. So war es möglich, passend acetylgeschützte Kohlenhydrate mit 3-Nitrophtalonitril in guter Ausbeute zu 3-glycosylierten Phtalonitrilen umzusetzen (Seite 53). Die Synthese von Phtalocyanine, die mit acetylierten Kohlenhydraten substituiert sind, geschah durch Reaktion von 3-glycosylierten Phtalonitrilen, die mit Hexamethyldisilazan (HMDS) in DMF mit Trimethylsilyltriflat (TMSOTf) und Zinkacetat bei 130° C (Seiten 55, 86). Das Entfernen der Acetylschutzgruppen an den Kohlenhydratresten wurde durch Reaktion der Phtalocyanine mit NaOMe in DMSO und MeOH durchgeführt und ergab wasserlösliche 1,8(11), 15(18), 22(25)tetraglycosylierte Zink(II) – Phtalocyanine in hoher Ausbeute (Seiten 55, 89). Für die Synthese von 2,3,9,10,16,17,23,24-oktaglycosylierte Zink(II)- Phtalocyanine wurden entsprechende 4,5-diglycosylierte Phtalonitrile aus 4,5-Difluorphtalonitril hergestellt. Dazu wurde 4,5-Difluorphtalonitril mit Acetylgeschützen Kohlenhydraten wie z.B. Glucose, Lactose, Cellobiose und Maltose mit Hydroxyl- bzw. Thiogruppen am anomeren Zentrum umgesetzt (Seiten 63, 94). Die 4,5-digylcosylierten Phtalonitrile wurden zu den korrespondierenden acetylgeschützten PcZns umgesetzt. Das Entfernen der Acetylschutzgruppen der Kohlenhydratreste ergab wasserlösliche oktaglycosylierte Phtalocyninsysteme in hoher Ausbeute (Seiten 67, 101). 2,3,9,10,16,17,23,24-Oktagalactosylierte PcZn, in denen der Pc-Makrozyklus an der Position 6 der Galactose angebunden ist, wurden hergestellt und charakterisiert. Dafür wurde 1,2:3,4-diisopropyliden-α-D-Galactopyranose mit 4,5-Difluorphtalonitril umgesetzt, um 4,5-(1,2:3,4-Diisopropyliden- α-D-galactopyranosyl)Phtalonitril in hoher Ausbeute zu erhalten (Seiten 59, 91). Es wurde weiterhin zum diisopropylidengeschützten oktaglycosylierten PcZn verarbeitet. Das Entfernen der Isopropylidengruppen an den Galactoseeinheiten führte zu wasserlöslichem oktaglycosylierten PcZn in guter Ausbeute (Seiten 60, 92). Das Aggationsverhalten von tetra- und oktaglycosylierten PcZns wurde mit UV/Vis-Spektroskopie untersucht (Seite 70). In DCM zeigen acetylgeschützte PcZns fast keine Aggregation. In DMSO als Lösemittel weisen deacetylierte Pcs ebenfalls keine Aggregation auf, währen PcZns in Wasser stark aggregieren. Das Maß der Aggregation hängt auch von den Zuckersubstituenten ab, z.B. aggregieren Pcs mit sperrigen Zuckerrresten in DMSO weniger als Pcs mit kleineren Zuckerresten. Ein Vergleich des Aggregationsverhaltens dieser Pcs zeigt, dass die PcZns, in denen die Zuckerreste über eine Thiobrücke am anomeren Zentrum an den Pc-Makrozyklus gebunden sind, in DMSO eher zur Aggregation tendieren als Systeme, in denen Zuckerrest und Makrozyklus durch eine Sauerstoffbrücke verbunden sind. Napththalocyanine (Ncs), die höhere Analoge der Pc-Makrozyklen sind, sind ebenfalls vielversprechende Kandidaten für die Anwendung in der PDT. Ein tetraglycosyliertes NcZn wurde hergestellt und charakterisiert (Seite 74). Für die Darstellung von 6-glycosyliertem Napththalonitril wurden zwei verschiedene Syntheserouten gewählt. In einem Weg wurde Pentaacetylglucose mit 3,4-dimethylphenol umgesetzt, um glycosyliertes o-Xylen zu ergeben, das durch Bromierung zum tetrabromierten Produkt umgesetzt wurde. Eine Diels-Alder-Reaktion mit der tetrabromierten Verbindung und Fumaronitril ergab glycosyliertes Napththalonitril (Seite 75). Im zweiten Syntheseweg wurde 6-glycosylierten Naphthalonitril durch Reaktion von 6-Hydroxynapththalonitril mit Acetobromglucose in Gegenwart von Ag2O dargestellt. Naphthalonitril wurde tetramerisiert, um acetylgeschütztes tetraglycosyliertes NcZn zu ergeben, das durch Verseifung tetraglycosylierte Zink(II)-Naphthalocyanine zu ergeben (Seiten 76, 115). Das entstandene Napththalocyanine war löslich in DMF, DMSO und heißem Wasser, jedoch in kaltem Wasser beinahe unlöslich. Wie mit UV/Vis-Spektroskopie beobachtet werden kann, aggregiert acetylgeschütztes NcZn in DCM (Seite 77). In einer Lösung aus acetylgeschützem NcZn in DCM kann dieser Effekt durch die Zugabe von Spuren von Pyridin verringert werden, dies zeigt sich durch eine Intensitätssteigerung der Q-Banden. Deacetyliertes NcZn seigt in DMSO keinerlei Aggregation, wie aus der hohen Intensität der Q-Banden im UV/Vis-Spektrum ersichtlich ist. Ein Hauptziel der vorliegenden Arbeit war, in Anbetracht der Bedeutung von Phthalonitrilen als Ausgangsverbindungen für Phtalocyanine eine effizientere Methode zur Synthese von substituierten Phthalonitrilen zu finden. In unsere neuen Strategie können substituierte o-Dibrombenzole in ihre entsprechenden Phtalonitrile in hohen bis sehr hohen Ausbeuten umgesetzt werden, indem Pd(0)-Katalysator unter milden Bedingungen eigesetzt wird (Seiten 48, 82).