Phänomenologie und neuronale Korrelate mentaler Uhrzeitrepräsentationen bei Patienten mit leichten kognitiven Störungen und beginnender Alzheimer-Demenz

Abstract

Die Alzheimer-Krankheit (AK) ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung im höheren Lebensalter. Ziel der Erforschung der Alzheimer-Krankheit ist die Bereitstellung einer krankheitsmodifizierenden Therapie. Da neurodegenerative Schädigungen weitestgehend irreversibel sind, setzt die erfolgreiche Applikation einer krankheitsmodifizierenden Therapie eine frühe Diagnose der Krankheit voraus. Für die Frühdiagnostik der AK könnte die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) nützlich sein. Es wurde gezeigt, dass funktionelle Änderungen bei Hochrisikopatienten bereits entdeckt werden können, wenn weder Verhaltens- noch morphologische Daten auf eine neurodegenerative Krankheit hinweisen. Ein neuropsychologisches Screeningverfahren für Demenz ist der Uhren-Zeichnen-Test. Im Rahmen dieser Dissertation wurden Leistungen von Patienten mit AK und leichten kognitiven Störungen (LKS) bei Uhrenaufgaben erforscht. Basierend auf den Ergebnissen wurden fMRT-Aufgaben entwickelt, um funktionelle Änderungen der kortikalen Aktivität bei Patienten mit AK zu untersuchen. In der ersten in dieser Dissertation beschriebenen Studie wurden das Uhren-Zeichnen, -Einstellen und -Ablesen bei einer Kontrollgruppe (KG) sowie bei Patienten mit LKS und beginnender (BAD) und fortgeschrittener Alzheimer-Demenz (FAD) untersucht. Die KG und die LKS-Patienten zeigten keine Defizite bei den Uhrenaufgaben. Patienten mit BAD konnten von der KG und den LKS-Patienten alleine aufgrund charakteristischer Fehlplatzierungen des Minutenzeigers beim Uhren-Zeichnen und -Einstellen unterschieden werden. Dabei zeigten die BAD-Patienten oft stimulusgebundene Antworten. Deformationen des Zifferblatts konnten nur bei der FAD-Gruppe festgestellt werden. Die Fehlleistungen der BAD-Patienten können auf einen reduzierten Zugriff auf semantisches Wissen über Aussehen und Funktionalität einer Uhr sowie einer exekutiven Funktionsstörung der Unterdrückung von stimulusgebundenem Verhalten zurückgeführt werden.

Basierend auf diesen Verhaltensdaten wurden eine KG und Patienten mit LKS und BAD mit fMRT hinsichtlich der neuronalen Korrelate von Uhrzeitrepräsentationen und deren neurodegenerativ bedingten Änderungen untersucht. Dabei wurden zwei Uhrenaufgaben, die konzeptuelles Wissen über Uhrenzeiger erforderten (eine Minutenzeiger- und eine Stundenzeigeraufgabe), mit einer nicht-visuellen semantischen Gedächtnisaufgabe (SGA) verglichen. Die Minutenzeigeraufgabe provozierte eine stärkere Aktivierung in Gebieten des Parietallappens, die bei der Verarbeitung räumlicher Information involviert sind, während die SGA spezifisch Regionen des superioren temporalen Kortex aktivierte, der mit der Repräsentation von verbalem konzeptuellem Wissen assoziiert ist. Obgleich sich die Leistung der LKS-Gruppe nicht von der KG unterschied, wurde in einigen Gehirnregionen zusätzliche Aktivität entdeckt. Reduzierte Aktivität konnte nur im rechten mittleren temporalen Gyrus festgestellt werden. Die BAD-Patienten zeigten Defizite in beiden Uhrenaufgaben, begleitet durch reduzierte Aktivität in den Okzipitallappen und dem linken Gyrus fusiformis. Zusätzliche Aktivität wurde im Precuneus entdeckt. Der Gyrus fusiformis scheint für den Abruf von visuell semantischer Information bezüglich Uhrzeitdarstellungen entscheidend zu sein.

In Übereinstimmung mit anderen Studien konnten bei AK-Patienten eine reduzierte kortikale Aktivität und bei LKS-Patienten eine erhöhte Aktivität festgestellt werden. Es kann vermutet werden, dass die bei LKS entdeckte Hyperaktivität eine neuronale Kompensation zu Beginn der neurodegenerativen Erkrankung widerspiegelt. Um diese Hypothese zu testen, wurde in einer zweiten fMRT-Studie die Korrelation zwischen Demenzstatus und fMRT-Aktivität bei einer Uhren-Ablesen-Aufgabe (UAA) und einer räumlichen Kontrollaufgabe (RKA) bei einer KG und Patienten mit LKS und BAD untersucht. Die Beziehung zwischen funktioneller Aktivität und Demenzstatus, operationalisiert über den Mini-Mental-Status-Test-Wert, wurde unter Anwendung von Rang- sowie linearer und quadratischer Korrelationsmodelle bestimmt. Es konnte gezeigt werden, dass die UAA im Vergleich zur RKA stärker Hirnregionen im ventralen visuellen Projektionssystem und Precuneus aktiviert, die bei der konzeptuellen und räumlichen Verarbeitung von visueller Information involviert sind. Die Korrelation zwischen Gehirnaktivität und Demenzstatus folgte in verschiedenen Gehirnregionen mehr einem quadratischen als einem linearen Modell. Die stärkste Gehirnaktivität war bei Patienten mit LKS und weniger stark ausgeprägten BAD festzustellen. Dieser Befund stützt die Hypothese, dass Patienten im Frühstadium der Demenz neuronalen Verlust durch die Rekrutierung von zusätzlichen neuronalen Mitteln ausgleichen, die sich in verstärkter neuronaler Aktivierung widergespiegelt. Mit Voranschreiten der AK geht die neuronale Integrität sukzessive verloren, was sich in der reduzierten Aktivität bei den stärker beeinträchtigten BAD-Patienten zeigt.

Alzheimer’s disease (AD) is the most common neurodegenerative disease in elderly people. Disease-modifying therapies are urgently needed. Because neurodegenerative damages are mostly irreversible their effective application requires the early detection of the illness. However, up to now AD is usually diagnosed when neurodegenerative processes have already affected large parts of the neural networks. Therefore neuropsychological and biological markers for the early detection of AD must be developed. Functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) might be useful for this purpose. Studies have shown that functional changes in neural networks can be already detected in high-risk subjects when neither behavioural nor morphological data indicate the neurodegenerative disease. A common neuropsychological screening test for dementia is the Clock Drawing Test. In this dissertation errors in clock tests of patients with AD and Mild Cognitive Impairment (MCI), a potential precursor of Alzheimer’s dementia, were explored. Based on this investigation fMRI-tasks were developed to examine functional changes of the cortical activation in patients with probable AD.

Common scoring systems for the Clock Drawing Test did not regard sufficiently the correct time representation by the watch hands. In the first study described in this dissertation clock drawing, clock setting and clock reading were compared in healthy control persons (HC), patients with MCI, early Alzheimer’s disease (EAD) and progressed Alzheimer’s disease (PAD). We found that MCI patients did not show any impairment in clock test performance. Patients with EAD could be discriminated from HC and MCI subjects solely by misplacement of the minute hand in clock drawing and clock setting. Thereby the EAD patients often showed stimulus bound responses. Deformations of clock face drawings were only seen in the PAD group. It can be assumed that in early stages of the disease deficits in clock tests are mainly determined by a reduced access to semantic memory about the appearance and functionality of a clock and an executive dysfunction of the suppression of stimulus-bound behaviour.

Based on these behavioural results the neuronal correlates of clock time representation and changes resulting from neurodegenerative processes were investigated in HC subjects and patients with MCI and EAD using fMRI. Two clock-specific tasks demanding conceptual knowledge of clock hands, i.e. a minute hand and an hour hand task, were compared with a semantic control task. The minute hand task provoked a stronger activation of areas in the parietal lobes known to be involved in spatial mental imagery, while the semantic task primarily activated regions of the superior temporal lobes associated with verbal conceptual knowledge. Performance of the MCI group did not differ from the HC group, but additional activation was found in several brain regions. Decreased activation was only detected in the right middle temporal gyrus. EAD patients showed deteriorated performance in both clock tasks, accompanied by reduced activation in the occipital lobes and the left fusiform gyrus. Additional activation was detected in the precuneus. It can be concluded that the fusiform gyrus might be crucial for the visual-semantic retrieval of clock time representation. In accordance with other studies decreased cortical activation was found in AD-patients, while increased activation was detected in patients with MCI. It can be hypothesized that hyperactivity seen in patients with MCI reflects neural compensation at the beginning of neurodegenerative processes. To test this assumption in a second fMRI study the correlation between dementia state and functional MRI activation on a clock reading task (CRT) and a spatial control task (SCT) was explored in HC subjects and patients with MCI and EAD. The relationship between neural-functional activation and dementia state, measured by the Mini Mental Status Examination, were determined using rank, linear and quadratic correlation models. It could be shown that CRT, in comparison to SCT, specifically activates brain regions in the ventral visual stream and precuneus known to be involved in conceptual processing and spatial imagery. The correlation between brain activity and cognitive state followed a quadratic rather than a linear pattern in several brain regions, including the lingual gyrus, cuneus and precuneus. The strongest brain activity was found in patients with MCI and less severe impaired early AD subjects. These findings support the hypothesis that patients in early stages of the disease compensate neuronal loss by the recruitment of additional neural resources reflected by increased neural activation, as measured by the blood oxygen level-dependent signal. Later neural integrity gets progressively lost accompanied by a decrease of neural activation.