Synthese verschiedener Naturstoffe mit vicinalen Stereozentren

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-45150
http://hdl.handle.net/10900/49377
Dokumentart: Dissertation
Date: 2009
Language: German
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Chemie
Advisor: Maier, Martin E. (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2009-12-17
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Naturstoffchemie , Makrolide , Alkaloide , Insulin-like Growth Factor , Hitzeschock-Proteine , Claisen-Umlagerung , Curtius-Umlagerung , Aldolreaktion
Other Keywords: Hsp90-Inhibierung , Zearalenon , Curvularin , Queenslandon , Tebbe-Olefinierung , L-Zucker
Propionate-scanning , Benzolactones , Zearalenone , Curvularin , Hsp90-Inhibition , Differential-Scanning-Fluorimetrie , l-sugars
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Inhaltszusammenfassung:

In der vorliegenden Arbeit ist die Synthese diverser Naturstoffe beschrieben. Dabei gehören die meisten synthetisierten Verbindungen zur Stoffklasse der Benzolactone. Diese werden auch als privilegierte Strukturen bezeichnet, da sie trotz eines ähnlichen Grundgerüsts ein sehr breites Spektrum an biologischen Aktivitäten aufzeigen. In einem Kapitel wird das Konzept des Propionat-scannings in Benzolactonen vorgestellt. Hierbei wird in verschiedenen Benzolactonen (Zearalenon und Curvularin) die nur aus Acetat-Bausteinen aufgebaut sind, eine Acetateinheiten durch eine Propionateinheit ersetzt. Dadurch erhält man im entsprechenden Benzolacton eine zusätzliche Methylgruppe und ein weiteres Stereozentrum. Die Frage hierbei war, welchen Effekt eine zusätzliche Methylgruppe auf die Konformation und die biologische Aktivität des entsprechenden Lactons haben wird und ob man eine eventuelle Anbindung an Proteine, wie das Hsp90 welches Ziel der modernen Krebstherapie ist, feststellen kann. In der Tat konnten dadurch zwei Verbindungen dargestellt werden, die eine höhere Anbindung an das Hsp90-Protein zeigten als Geldanamycin. Neben den Polyketiden zeigen auch Verbindungen die zu den Alkaloide gehören, dass sie das Potential haben, um in der modernen Krebstherapie eingesetzt werden zu können. Eine dieser Verbindungen ist das Tyroscherin, dessen Synthese in einem weiteren Kapitel beschrieben ist. Tyroscherin zeigt eine hohe Aktivität durch die Inhibierung von IGF-I bei menschlichen MCF-7-Lungenkrebszellen mit einem IC50-Wert von 9.3 ng/mL. Der Naturstoff hat zwei Methylgruppen in einer syn-Konfiguration und eine Amin- und Alkoholfunktion in einer anti-Konfiguration. Schlüsselreaktionen waren hirbei eine Claisen Umlagerung und eine syn-Aldolreaktion mit anschließender Curtius-Umlagerung, wodurch der Naturstoff in hoher Ausbeute erhalten werden konnte. Eine weitere wichtige Stoffklasse bilden die Kohlenhydrate. Bei ihnen sind vor allem diejenigen der L-Reihe von besonderem Interesse, da diese nur sehr selten in der Natur vorkommen und oft nur als Untereinheiten in Naturstoffen vorzufinden sind. Daher sind Synthesen, welche die Zucker der L-Reihe als Produkt haben von großem Interesse. Durch die Entwicklung einer geeigneten Synthesestrategie, die auf einer anti-Aldolreaktion, gefolgt von einer Olefinierung-Hydroborierungs-Oxidationssequenz basiert, gelang die Synthese verschiedener Kohlenhydratgrundgerüste. Diese konnten dann anschließend in weiteren Stufen zu den entsprechenden Endprodukten umgesetzt werden. Mit der Etablierung dieser Synthesestrategie gelang die Synthese verschiedener Hexosen und einer Pentose.

Abstract:

In this thesis the synthesis of diverse natural products is described. Most of the synthesized compounds belong to the polyketides, especially to the subclass of the benzolactones. The benzolactones are privileged structures, which means, that they show different biological activities, though they consist of a similar scaffolds. In one chapter the concept of the propionate-scanning in benzolactones is described. Since the benzolactones (i. e. Zearalenone, Curvularin) are builded-up by several steps of a Claisen-condensation between acetates, the propionate-scanning looking forward to substitute an acetate with a propionate. With a propionate in the benzolactones there arise an additional stereocentre and an additional methyl group. Maybe this additional methyl group could have conformational effects and/or shows binding affinity to hydrophobic sites of proteins. The binding to the Hsp90 protein would be of high interest, because it is the aim of modern cancer therapy. Surprisingly, two compounds could be isolated, which show a higher binding activity to Hsp90 than Geldanamycin. Additional to the polyketides, in the last years some alkaloids could be isolated which show the potential to be used in modern cancer-treatment. One of those is tyroscherin, which synthesis is described in one additional chapter. Tyroscherin shows a high and selective activity against IGF I MCF-7 human breast cancer cells with an IC50 of 9.3 ng/mL. The key-reactions to achieve the total synthesis of the natural products are a claisen-rearrangemant and a syn-Aldolreaction, followed by a Curtius-rearrangement. Another important class of natural products are the carbohydrates. Among the carbohydrates, those of the L-row play a special role, because they are rarely found in nature and are mostly only subunits in complex natural products. Because of this, syntheses which have the sugars of the L-row as products are of high interest. During the synthesis of a natural product, the strategy to synthesise sugars of the L-row was developed. The key step in this sequence is an anti-aldolreaction, followed by an olefination, hydroboration and oxidations. The so obtained carbohydrate scaffolds could then be transformed to the final products, which are characterised by spectroscopic methods. With this strategy, a fast and short synthesis could be established, with which several carbohydrates could be obtained.

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