The rat dyskinesia model: neurochemical and behavioural characterisation

Abstract

Initially, therapy with the gold standard L-DOPA dramatically alleviates the cardinal symptoms of Parkinsons’s disease (PD) such as bradykinesia, rigidity and tremor and improves the quality of life of patients suffering from PD. However, long term use of L-DOPA can eventually result in serious treatment-limiting motor complications, namely dyskinesia which mainly comprises choreic and dystonic movements. The aim of my thesis was to gain insight into neurochemical and behavioural mechanisms underlying the expression of dyskinetic movements and thus characterise the rat L-DOPA dyskinesia model in depth. I shed light on various pathogenic factors, which contribute to the manifestation of L-DOPA-induced dyskinesia, as well as tested novel drug targets to obtain new strategies for the treatment of L-DOPA-induced dyskinesia. The results of my thesis demonstrated that the 6-OHDA rat dyskinesia model is a valuable and reliable model for both investigating mechanisms underlying L-DOPA-induced dyskinesia as well as identifying and validating novel drug targets. It is a well characterised model from the behavioural as well as molecular and biochemical side. The results from the present thesis demonstrate that 1) the neurotransmitter DA is instrumental for the manifestation of dyskinesia; 2) the DA-denervated striatum is the crucial brain area for L-DOPA-induced dyskinesia and 3) the noradrenergic systemic plays a role in dyskinesia, whilst NA can induce dyskinesia and anti-adrenergic drugs can alleviate L-DOPA-induced dyskinesia. Numerous preclinical findings obtained in the 6-OHDA dyskinesia rat model have been successfully translated into the clinic. However, testing potential drug candidates in the model have to be critically evaluated regarding false positive/negative outcome since there are some confounding factors such as sedation, motor depressant effects, pharmacokinetic interactions as well as species-related differences. Considering these issues, the model provides a reliable and good opportunity to gain insights into the behavioural and molecular mechanisms underlying L-DOPA-induced dyskinesia. At present no antidyskinetic compounds are on the market. Only the NMDA antagonist amantadine is off-label used by PD patients, but with controversial success. Thus, there is an unmet medical need for the treatment of dyskinesia in PD and it is indispensable to focus on the development of new therapeutic strategies to limit the burden on PD patients, their families and carers. In conclusion, validated animal models, which reliably predict clinical efficacy, are essential for the drug discovery process.

L-DOPA gilt als der Goldstandard zur pharmakologischen Behandlung der Kardinalsymptome Bradikinese/Akinese, Rigor und Tremor von Parkinson-Patienten und führt zu einer Verbesserung der Lebensqualität. Die langfristige Verwendung von L-DOPA kann jedoch zu ernsthaften, behandlungslimitierenden motorischen Komplikationen führen, die man Dyskinesien nennt und die vor allem durch choreiforme und dystonische Bewegungen gekennzeichnet sind. Ziel meiner Arbeit war es, verhaltenspharmakologische und neurochemische Untersuchungen in einen tierexperimentellen Modell durchzuführen, um die Mechanismen der L-DOPA-induzieren Dyskinesie tiefergehend zu charakterisieren und aufzuklären. Zusammenfassend hat meine Arbeit gezeigt, dass das 6-Hydroxydopamin (6-OHDA)-Rattendyskinesie-Modell ein nützliches und zuverlässiges Model für mechanistische Untersuchungen der L-DOPA-induzierten Dyskinesie ist als auch um neue Substanzen oder Wirkungsmechanismen zu identifizieren und zu validieren. Im Laufe meiner Arbeit habe ich gezeigt, dass 1) der Neurotransmitter Dopamin (DA) entscheidend für die Manifestation von Dyskinesien ist, 2) das DA-denervierte Striatum das ausschlaggebende Gehirnareal für L-DOPA-induzierte Dyskinesie ist und 3) das noradrenerge System eine Rolle in der Dyskinesie spielt, da Noradrenalin Dyskinesien hervorrufen kann und anti-adrenerge Substanzen L-DOPA-induzierte Dyskinesie vermindern können. Die eigenen Untersuchungen haben zudem herausgestellt, dass Faktoren wie z. B. Sedierung, Effekte, die die Motorik unterdrücken, pharmakokinetische Wechselwirkungen und Speziesunterschiede, zu falsch-positiven/negativen Ergebnisse führen können. Unter Berücksichtigung dieser Faktoren bietet das Modell zuverlässig Einblicke in das Verhalten und zugrunde liegende molekulare Mechanismen der L-DOPA-induzierten Dyskinesie und erfüllt die Kriterien für prädiktive/prognostische Validität. Momentan gibt es keine Medikamente zur Behandlung der L-DOPA-induzierten Dyskinesie auf dem Markt. Einzig der NMDA-Antagonist Amantadin wird Off-Label (Anwendung außerhalb der zugelassenen Indikation) von Parkinson-Patienten eingenommen, allerdings mit umstrittenem Erfolg. Demnach gibt es unzureichendeTherapieoptionen (“unmet medical need”) für die Behandlung von L-DOPA-induzierter Dyskinesie und es ist unerlässlich, neue therapeutische Strategien zu entwickeln, um die Belastung für Parkinson-Patienten, ihre Familien und Betreuer möglichst gering zu halten. Validierte Tiermodelle , die die klinische Wirksamkeit zuverlässig vorhersagen, sind somit für die Wirkstoff-Forschung von wesentlicher Bedeutung.