FieldScreen basierte Leitstrukturfindung und Optimierung von Hemmstoffen der p38 MAP Kinase

Abstract

Im ersten Teil dieser Arbeit konnte durch die technische Entwicklung einer neuen Methode die Synthese von verschiedenen 1,2,4-Triazolen stark vereinfacht werden. Die verschieden substituierten 1,2,4-Triazole wurden für die Synthese von 3,6-disubstituierten Triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazolen genutzt. Die aus den erhaltenen biologischen Testdaten abgeleiteten Struktur-Wirkungsbeziehungen und der durch Modelling-Studien ermittelte Bindemodus der Substanzklasse stehen im Einklang miteinander. Die Aktivität gegenüber der p38 MAP Kinase konnte von IC50 = 3.88 µM der Ausgangsverbindung auf IC50 = 0.44 µM gesteigert werden.Der auf dem Liganden-basierten Wirkstoffdesign aufbauende zweite Teil der Arbeit befasste sich mit der Modifikation der oben genannten Grundstruktur der 3,6-disubstituierten Triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazolen. Um das Pharmakophor von SK&F 86002 oder SB 203580 in Form eines Pyridin-Rests in direkter Nachbarschaft zu einem 4-Fluorphenylsubstituenten realisieren zu können, wurde der [1,2,4]Triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-Kern gegen den Imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-Grundkörper ausgetauscht. Das eröffnete die Möglichkeit einer weiteren Substitution in Position 6. Nachdem die Verbindungen, die in der Position 5 des Ringgerüstes ein Pyridin-Rest und in der Postion 6 ein 4-Fluorphenyl-Rest tragen, durch Erwärmen auf Rückfluss in Ethanol dargestellt werden konnten, erwies sich die Synthese der Konstitutionsisomere als schwierig. Nach vielen fehlgeschlagenen Reaktionsansätzen konnte das Ziel durch die Abwandlung der Methode von Lantos et al. erreicht werden. Die biologischen Testdaten bestätigten die Vermutung, dass die Anordnung der Reste in den Positionen 5 und 6 eine entscheidende Rolle spielt, denn die nun realisierte Umkehrung des Substitutionsmusters erbrachte eine deutliche Verbesserung der Hemmwirkung im Vergleich mit den Konstitutionisomeren. Der Bindemodus, der für diesen Strukturtyp ermittelt wurde, ist dem von SB ähnlich. Der 4-Pyridin-Ring bildet die wichtige Wasserstoffbrückenbindung zum Amid-NH des Met109 in der Gelenkregion aus, der 4-Fluorphenylring belegt die Hydrophobe Region I und das Stickstoffatom der Triazol-Teilstruktur bildet eine Wasserstoffbrücke zum Lys53 als zusätzlichen Interaktionspunkt.

Virtual screening and ligand-based drug design was applied to find new lead structures for p38 MAP kinase.In the first part of this thesis different substituted 3,6-disubstituierten triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoles were synthesized and the biological evaluation of this substance class was made. The second part of this work is concerned with the transfer of the known pharmacophores of p38 MAPK inhibitors like SB 203580 and SK&F 86002 to the ringsystem of imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazoles.