Anti-inflammatory actions of Boswellic acids: Identification and evaluation of molecular targets and signaling pathways

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-41610
http://hdl.handle.net/10900/49329
Dokumentart: Dissertation
Date: 2009
Language: English
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Pharmazie
Advisor: Werz, Oliver (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2009-04-24
DDC Classifikation: 500 - Natural sciences and mathematics
Keywords: Entzündung , Weihrauch
Other Keywords: Boswelliasäure , Cyclooxygenase , Lipoxygenase
Inflammation , Frankincense , Boswellic acid , Cyclooxygenase , Lipoxygenase
License: Publishing license excluding print on demand
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Inhaltszusammenfassung:

Die traditionelle Phytomedizin in Indien und China verwendet bereits seit Jahrhunderten Extrakte verschiedener Weihrauchspezies zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen. Auf der Annahme basierend, dass Boswelliasäuren (BAs) die pharmakologisch relevanten Wirkstoffe von Weihrauchextrakten darstellen, wurde eine Vielzahl pharmakologischer Studien zur Klärung molekularer bzw. zellulärer Wirkmechanismen von BAs durchgeführt. Die Mehrzahl der Untersuchungen fokussierte sich nahezu ausschließlich auf die Effekte von AKBA oder KBA und es wurden molekulare Wechselwirkungen mit 5-Lipoxygenase (5-LO), Plättchen-Typ 12-LO, humaner Leukozyten Elastase, IkappaB Kinasen, Topoisomerasen und Cytochrom P450 Enzymen postuliert. Eine Beurteilung dieser Interaktionen unter physiologisch relevanten Versuchsbedingungen ist bisher stark vernachlässigt worden und im Hinblick auf die z. T. sehr hohen benötigten Hemmkonzentrationen in vitro und den relativ niedrigen Plasmaspiegel von BAs erscheint eine pharmakologische Relevanz in vivo fraglich. Vor diesem Hintergrund beschreibt diese Arbeit die Identifizierung neuer molerkularer Targets von BAs und evaluiert die Wechselwirkungen mit zentralen Komponenten entzündlicher Prozesse in Hinblick auf ihre biologische Relevanz. Der Forschungsschwerpunkt wurde diesbezüglich auf Enzyme der Arachidonsäurekaskade und Thrombozytenphysiologie gelegt. Die Untersuchungen ergaben neue Einblicke in die durch BAs beeinflussten intrazellulären Signalwege und funktionelle Eigenschaften humaner Thrombozyten. Die Anwendung moderner Identifizierungsstrategien führte zur Entdeckung von Cyclooxygenase(COX)-1 und mikrosomaler Prostaglandin E2 Synthase (mPGES)-1 als neue molekulare Targets von BAs. Durch detaillierte funktionelle Charakterisierung unter Berücksichtigung wesentlicher physiologischer Parameter wurde die Wechselwirkung von BAs mit COX-1/2, 5-LO und mPGES-1 hinsichtlich einer möglichen biologischen Relevanz in vivo überprüft. Bedingt durch diese Ergebnisse sind die Wechselwirkungen von BAs (im speziellen AKBA) mit COX-1 und 5-LO als verantwortliche anti-entzündliche Wirkprinzipien auszuschließen. Vielmehr repräsentiert die Hemmung der pathophysiologischen PGE2 Bildung in vitro und in vivo über die ß-BA-vermittelte Inhibition der mPGES-1 einen adäquaten molekularen Mechanismus der mit großer Sicherheit zur anti-inflammatorischen Effektivität von BAs und Weihrauchpräparationen im Menschen beiträgt.

Abstract:

Extracts of Boswellia species gum resin, also called frankincense, have been traditionally used for centuries in the folk medicine of India and China to treat inflammatory disorders. Based on the assumption that boswellic acids (BAs) are the main pharmacological principles of frankincense extracts, numerous studies were carried out to elucidate molecular and cellular mechanisms of BAs responsible for the anti-inflammatory potential of frankincense applied in humans. Most studies focused on AKBA or KBA as pharmacological principles and several targets including 5-lipoxygenase (5-LO), platelet-type 12-LO, human leukocyte elastase, IkappaB kinases, cytochrome P450 enzymes and topoisomerases have been proposed, but their interaction in vivo has been largely neglected. Thus, the pharmacological relevance of the interference of BAs with these targets is still unclear. Following this line, the present work describes the identification of novel molecular targets of BAs and evaluates the interference with important key players and signaling pathways involved in inflammatory processes in view of their biological relevance. Therefore, the object of research was focused on enzymes within the arachidonic acid cascade and platelet physiology. Detailed investigations yielded new insights on the influence of BAs on intracellular signaling and functional characteristics of platelets. Application of the BA-fishing construct discovered two novel molecular targets of BAs, namely cyclooxygenase(COX)-1 and michrosomal prostaglandin E2 synthase (mPGES)-1. Moreover, extensive functional analysis considering important physiological parameters critically examined the interference of BAs with COX enzymes, 5-LO and mPGES-1 in view of their in vivo relevance and the findings rather exclude suppression of COX and 5-LO product formation as responsible anti-inflammatory mechanisms. In fact, the interference of ß-BA with mPGES-1, lowering pathophysiological PGE2 levels in vitro and in vivo represents a more reasonable molecular basis contributing to the anti-inflammatory potential of BA-containing frankincense preparations in humans.

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