Einfluss von Cyclodextrinen auf HPMC-stabilisierte Öl-in-Wasser-Emulsionen

Abstract

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, in systematischen Untersuchungen abzuklären, inwiefern O/W-Emulsionen, die mit HPMC als Polymeremulgator stabilisiert werden, von der Zugabe von Cyclodextrinen, einer Gruppe bekannter pharmazeutischer Komplexbildner, profitieren können. Es sollte geklärt werden, welche Eigenschaften der Emulsionen durch den Komplexbildner beeinflusst werden, und zwar sowohl was das Grenzflächenverhalten von Polymer und Komplexen als auch was die galenischen Eigenschaften anbetrifft. Um die Mechanismen, aufgrund derer der Komplexbildner die Emulsionsstabilität beeinflussen kann, zu verstehen, ist die Untersuchung seines Verhaltens an der Phasengrenzfläche unerlässlich. Sie kann jedoch aus praktischen Gründen nicht in den fertigen Emulsionen stattfinden, sondern erfolgt vielmehr an Modellgrenzflächen. An diesen wurde die dynamische Grenzflächenspannung gemessen sowie die Grenzflächendilatationsrheologie charakterisiert. Zunächst wurde mit Hilfe eines Screening-Verfahrens ermittelt, welche Ölphase für die Emulsionsherstellung am geeignetsten ist. Dabei ergab sich ein starker Einfluss der Ölphase auf das Grenzflächenverhalten der gebildeten Cyclodextrin-Lipid-Komplexe. Z.B. ist 2-Ethylhexylstearat als Ölphase offenbar geeignet, solche Komplexe mit Cyclodextrinen zu bilden, die die Grenzflächenspannung additiv zur Grenzflächenspannungsabsenkung durch HPMC herabsetzen können. Es konnte auch beobachtet werden, dass Beta-Cyclodextrin aufgrund seiner geringen Wasserlöslichkeit und des guten Kristallisationsvermögens der von ihm gebildeten Komplexe mit Lipiden zu Fällungserscheinungen an der Grenzfläche führen kann, die die Grenzflächenstabilität beeinträchtigen können. Hydroxypropylbetacyclodextrin (HPBCD) zeigte hingegen keine Beeinträchtigung der Grenzflächenstabilität. Obwohl beide Substanzen, HPMC und HPBCD, für sich genommen die Dilatationselastizität der Grenzfläche herabsetzen, führte die Zugabe von HPBCD zu HPMC-stabilisierten Grenzflächen nicht zu einer additiven Absenkung dieser Elastizität. Es wurden O/W-Emulsionen mit Hilfe eines Labormischers hergestellt, die HPMC und HPBCD/2-Ethylhexylstearat als grenzflächenaktive Substanzen enthielten. Diese wurden im Hinblick auf die Konzentrationen von HPMC und HPBCD mit Hilfe eines statistischen Versuchsplans optimiert. Die hergestellten Emulsionen erwiesen sich unter Stresslagerung als stabil und zeigten nach Stresslagerung sogar einen geringfügig höheren Dispersitätsgrad als 24 Stunden nach der Herstellung. Während höhere HPMC-Konzentrationen unweigerlich eine Viskositätserhöhung der Bulkphase nach sich zogen, hatte eine Konzentrationserhöhung von HPBCD kaum höher viskose Emulsionen zur Folge. Nach diesen Erkenntnissen erscheint es vielversprechend, Emulsionen, die HPMC als Polymeremulgator enthalten, zusätzlich HPBCD hinzuzufügen. Durch einen solchen Zusatz könnte man möglicherweise die HPMC-Konzentration verringern, ohne Stabilitätseinbußen der Emulsionen zu erleiden. Durch niedrigere HPMC-Konzentrationen wären die Zubereitungen nicht nur weniger viskos, sondern auch weniger klebrig und führten somit bei dermaler Applikation zu einem angenehmeren Hautgefühl. Außerdem erscheint es plausibel, dass sich aufgrund des Komplexbildner-Zusatzes auch die Freisetzungsgeschwindigkeit von lipophilen Arzneistoffen aus der Emulsion erhöht: Solche Wirkstoffe können mit Hilfe von HPBCD komplexiert werden. HPBCD-Wirkstoff-Komplexe könnten sich an der Phasengrenzfläche aufgrund ihres amphiphilen Charakters anreichern. Diese Grenzfläche ist aufgrund des höheren Zerteilungsgrades, der durch die HPBCD-Lipid-Komplexe ermöglicht wurde, sogar im Verhältnis zu nur mit HPMC stabilisierten Grenzflächen etwas vergrößert. Zudem ist die Grenzfläche an den Stellen, an denen HPBCD-Lipid-Komplexe eingelagert wurden, möglicherweise dünner und wäre damit ebenfalls durchlässiger. Im Ergebnis würde der Übertritt von lipophilen Arzneistoffen über die Grenzfläche erleichtert. Das Ergebnis dieser Arbeit ist eine neuartige Möglichkeit, wie die O/W-Grenzflächenspannung an HPMC-stabilisierten Grenzflächen weiter herabgesetzt werden kann, wie die galenischen und physiologischen Eigenschaften von HPMC-stabilisierten pharmazeutischen O/W-Emulsionen verbessert werden können und wie möglicherweise ihre biopharmazeutischen Eigenschaften im Hinblick auf eine raschere Freisetzung lipophiler Arzneistoffe aus HPMC-stabilisierten O/W-Emulsionen optimiert werden könnten, und zwar durch Zusatz von HPBCD.

The aim of this work was to investigate the possibility to improve hydroxypropyl methylcellulose(HPMC)-stabilized o/w-emulsions by adding cyclodextrins, a group of well-established pharmaceutical complexing agents, as co-stabilizers. It had to be clarified, which properties of the emulsions are influenced by the complexing agent, i.e. in terms of modifying the interfacial behavior of polymers and complexes as well as concerning the properties of the pharmaceutical formulation. To understand the mechanism of how the complexing agent can influence emulsion stability, its performance at the interface must be scrutinized. For practical reasons, this investigation cannot be carried out using the emulsions produced, but rather using model interfaces. The latter were used to determine interfacial tension values and to perform interfacial dilatational rheology measurements. First of all, oil phases suitable to prepare emulsions were selected using a screening procedure. As a result, a strong impact of the oil properties on the interfacial behavior of cyclodextrin-lipid complexes was observed. For example, 2-ethylhexyl stearate represents a suitable oil phase as it forms complexes with cyclodextrins in such a way that they lower interfacial tension beyond the influence of HPMC at the interface. It has also been noted that – due to its low solubility in water and the excellent crystallization capability of its lipid-complexes – betacyclodextrin may lead to precipitation at the interface and subsequent loss in interfacial stability. Hydroxypropyl betacyclodextrin (HPBCD) however, did not show any adverse effects on interfacial stability. Although both, HPMC and HPBCD, by themselves lower dilatational elasticity of interfaces, addition of HPBCD to HPMC-stabilized interfaces did not lead to an additional lowering of interfacial elasticity. O/W-emulsions containing HPMC and HPBCD/2-ethylhexyl stearate as surface active ingredients were prepared using a high shear mixer. Their recipes were optimized using a statistical design for the experiments. Emulsions produced in this way proved to be stable when subjected to accelerated stability tests – they even showed a slightly higher degree of dispersity than on the first day after production. While higher concentrations of HPMC lead inevitably to an increase in bulk viscosity, increasing concentrations of HPBCD hardly had any impact on bulk viscosity compared to HPMC. According to these results, it seems quite promising to add HPBCD to emulsions containing HPMC as a polymeric emulsifier. Adding HPBCD might also allow reducing HPMC-content in o/w-emulsions without running the risk of decreasing emulsion stability at the same time. Lower concentrations of HPMC would not only reduce viscosity, but also stickiness of the emulsions, thus leading to a more convenient skin feeling following dermal application. Moreover, it seems feasible to accelerate drug release of lipophilic active ingredients in emulsions when adding HPBCD: it can also form complexes with lipophilic actives. These complexes could possibly accumulate at the interface due to their amphiphilic character. The total of the interfacial area of the emulsion droplets is obviously enlarged in consequence of HPBCD-lipid complexes at the interface visualized by the higher degree of dispersity following HPBCD addition as mentioned above. Furthermore, the interface might be thinner in the position where HPBCD-lipid-complexes are included than in the surroundings and thus show higher permeability. As a result, penetration of lipophilic drugs through the interface would be enhanced. The key result of this work is a novel way of improving o/w-emulsions containing hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) as a polymeric emulsifier: Additional lowering of interfacial tension beyond the effect of HPMC, improving pharmaceutical and physiological properties of HPMC-stabilized emulsions, and the possible acceleration of the release of lipophilic drugs in these oil-in-water emulsions can altogether be achieved by adding hydroxypropyl betacyclodextrin (HPBCD).