Studies on the Nucleophilic Aromatic 18F-Fluorination- From Model Compounds to Aromatic Amino Acids

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-36660
http://hdl.handle.net/10900/49234
Dokumentart: Dissertation
Date: 2008
Language: English
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Chemie
Advisor: Machulla, H.-J. (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2008-12-17
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Nucleophile Substitution , Decarbonylierung
Other Keywords: Nucleophile aromatische Substitution , PET , 18F-markierte aromatischeAminosäuren , [18F]Fluorid Ion
Nucleophilic aromatic substitution , PET , 18F-labeled aromatic amino acids , Decarbonylation , [18F]Fluoride ion
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Inhaltszusammenfassung:

Das Ziel dieser Arbeit ist die Entwicklung einer neuen Strategie für die Synthese von n.c.a. 18F-markierten aromatischen Aminosäuren in drei Schritten, durch nukleophile 18F-Markierung, Decarbonylierung und Hydrolyse. Zunächst wurden systematische Untersuchungen zur nukleophilen aromatischen 18F-Fluorierung an verschiedenen Modellverbindungen durchgeführt, welche unterschiedliche Substitutionsmuster sowohl bei +M- (-MeO or -Me) als auch bei -M- Substituenten (Abgangsgruppe (-LG) oder -CHO) zeigten. Danach wurden für die 18F-markierten Modellverbindungen die Decarbonylierungsbedingungen optimiert. Eine proof-of-principle Untersuchung der gesamten [18F]Fluor-p-tyrosin-Synthese bewies, dass die Drei-Schritt-Strategie für die Synthese von 18F-markierten aromatischen Aminosäuren geeignet ist. Allerdings sind für die Vorläufer mit niedriger Reaktivität bezüglich der SNAr ([18F]Fluor-mtyrosin und [18F]FDOPA) weitere Optimierungen der organischen Vorläufersynthese in Arbeit. Zuletzt wurde eine vierstufige [18F]FDOPA-Synthese (Fluorierung, reduktive Iodierung, Alkylierung und Hydrolyse, wie in der Literatur beschrieben) erstmalig in eine automatisierte Routineanwendung umgesetzt. 9064 ± 3076 MBq [18F]FDOPA konnten bei einer Synthesezeit von 120 min (EOB, n=5) hergestellt werden. Die radiochemische und enantiomerische Reinheit lagen beide bei 95 %. Die spezifische Aktivität betrug ca. 50 GBq/µmol (EOS).

Abstract:

The objective of this work was to develop a new strategy aiming at the syntheses of n.c.a. 18F-labeled aromatic amino acids via three steps, i.e. nucleophilic 18F-labeling, decarbonylation and hydrolysis. First, systematic investigations on nucleophilic aromatic 18F-fluorination was performed by using a variety of model compounds exhibiting different substitution patterns with both +M (-MeO or -Me) and -M substituents (leaving group (-LG) or -CHO). Secondly, the optimized decarbonylation condition was determined by decarbonylating the 18F-labeled model compounds. In overall synthesis, a proof-of-principle study on the synthesis of [18F]fluoro-p-tyrosine proved the three-step synthetic strategy to be suitable for syntheses of 18F-labeled aromatic amino acids. However, in the case of the precursor with low reactivity toward SNAr ([18F]fluoro-m-tyrosine and [18F]FDOPA), further optimization of the organic synthesis of precursors is in progress. In the last part, an automated synthesis of [18F]FDOPA over four steps (fluorination, reductive iodination, alkylation and hydrolysis), as described in the literature, was brought into routine application for the first time. 9064 ± 3076 MBq of [18F]FDOPA could be produced within 120 min of production time from EOB (n = 5). The radiochemical purity and enantiomeric purity were both 95 %. The specific activity was ca. 50 GBq/µmol at EOS.

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