Syntheses and Biological Evaluation of Cruentaren A and Neopeltolide as well as their Analogues

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-35664
http://hdl.handle.net/10900/49216
Dokumentart: Dissertation
Date: 2008
Language: English
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Chemie
Advisor: Maier, Martin E. (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2008-09-16
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Totalsynthese , Naturstoff , Stereoselektive Synthese , Struktur-Aktivitäts-Beziehung
Other Keywords: Cruentaren A , Ringschluss-Alkinmetathese , Neopeltolide , Prins Cyclizierung , Totalsynthese
Cruentaren A , Ring closing alkyne metathesis , Neopeltolide , Prins cyclization , Total synthesis
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Inhaltszusammenfassung:

Die Dissertation besteht aus zwei Teilen. Der erste Teil befasst sich mit der Entwicklung einer effizienten Synthese sowie der biologischen Evaluierung des cytotoxischen und fungiziden Naturstoffes Cruentaren A und einiger Analoga. Schlüsselschritte in der Synthese sind eine Alkin-Ringschlussmetathese-Reaktion zum Makrolacton und eine Marshall-Tamaru anti-selektive Addition eines Allenylzink-Spezies an einen Aldehyd um das Fragment mit einer Stereotetrade zu etablieren. Ferner kam eine Evans-Aldol-Reaktion als Schlüsselschritt bei der Synthese eines hochfunktionalisierten Benzoesäure-Derivates zum Einsatz. Der finale Schritt in der Synthese war eine Lindlar-Reduktion zweier Dreifachbindungen. Die entwickelte Synthese ist sehr effizient mit 25 Stufen in der längsten linearen Sequenz und liefert Cruentaren A in einer Gesamtausbeute von 7%. Alle chiralen Zentren wurden über hoch selektive Verfahren etabliert. Unter Nutzung der entwickelten Strategie konnte eine Reihe von Analoga erhalten werden. Damit ließen sich grundlegenden Struktur-Elemente, die für die biologische Aktivität essentiell sind, identifizieren. So scheint inbesondere die OH-Funktion im Amidteil der Seitenkette wichtig zu sein. Der zweite Teil der Arbeit beschreibt eine kurze und effektive Synthese des marinen Naturstoffes Neopeltolid sowie dessen Analoga. Dieses Makrolid ist hoch cytotoxisch gegen verschiedene Krebszell-Linien. Biologische Studien an diesem Molekül waren jedoch wegen der bisher verfügbaren geringen Menge erschwert. Die Schlüsselschritte in der Synthese sind eine Prins-Cyclisierung zum Aufbau des 2,4,6-trisubstituierten Pyranrings, eine Leighton-Allylierung um zwei Stereozentren zu etablieren. Ferner kamen eine Feringa-Minnaard asymmetrische Methyl-Cuprat-Addition an einen ungesättigten Thioester und eine Noyori-Reduktion zum Einsatz. Die entwickelte Strategie ermöglichte uns, Modifikationen am Makrolacton-Kern und der Oxazol-haltigen Seitenkette zu untersuchen, welche einen ersten Einblick in Struktur-Aktivitäts-Beziehungen erlaubte. Biologische Untersuchungen, inspiriert durch den beobachteten Phänotyp, legten nahe, dass Neopeltolid ein spezifischer Inhibitor der eukaryotischen Atmungskette darstellt und den Komplex III in Mitochondrien blockiert.

Abstract:

This dissertation consists of two separate parts. The first one includes the efficient synthesis and biological evaluation of the highly cytotoxic and antifungal natural product cruentaren A as well as its analogues. The key steps in this synthesis were a ring closing alkyne metathesis reaction to form the macrolactone, a Marshall–Tamaru anti-selective allenylzincate addition to establish the stereotetrad fragment and an Evans aldol reaction to fashion the anti-OH/Me pattern. The final step of the synthesis was a Lindlar reduction of two triple bonds. The developed sequence is quite concise and proceeded in 25 linear steps with overall yield of 7%. All chiral centers were essentially obtained via highly enantioselective methods. Using the well established strategy a range of cruentaren A analogues were prepared. This allowed us to identify key structural elements that are essential for its unique biological activity. The second part of the work describes the concise and efficient total synthesis of the marine natural product neopeltolide and analogues. This compound is highly cytotoxic against various cancer cell lines but its biological studies are hampered by an extremely low natural abundance. The key steps in this synthesis were a Prins cyclization to fashion the 2,4,6-trisubstituted pyran ring, a Leighton allylation to establish two chiral centers, a Feringa– Minnaard asymmetric methyl cuprate addition to introduce the methyl group and a Noyori reduction. Developed strategy allowed us to make modifications of the macrolactone core and the oxazole-containing side chain that provided first glimpse at structure activity correlation. Detailed investigation into the mode of action of neopeltolide suggested that it is a specific inhibitor of eukaryotic respiratory chain and targeting complex III in mitochondria.

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