Strategien zur Synthese von Abyssomicin C Derivaten

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-35537
http://hdl.handle.net/10900/49211
Dokumentart: Dissertation
Date: 2008
Language: German
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Chemie
Advisor: Maier, Martin E. (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2008-07-09
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Naturstoffchemie , Antibiotikum
Other Keywords: Abyssomicin C, Makrolidtetronate, transannulare Lactonisierung, Takai-Reaktion, Nozaki-Reaktion
Abyssomicin C, macrolidtetronates, transannular lactonisation, Takai reaction, Nozaki reaction
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Inhaltszusammenfassung:

Bei dem Polyketid Abyssomicin C handelt es sich um den einzigen biologisch aktiven Vertreter einer durch R. D. Süssmuth beschriebenen Familie von Naturstoffen. Diese zeichnen sich gegenüber anderen bekannten Spirotetronaten durch eine von der Tetronsäure ausgehende transannulare Etherbrücke aus, die einen Oxabicyclo[2.2.2]octanring bildet. Im Unterschied zu anderen bekannten Antifolaten unterbricht Abyssomicin C die Folsäurebiosynthese durch Inhibition der als Substrat benötigten para–Aminobenzoesäure (pABA). Dabei zeigt es gegen eine Reihe multiresistenter Staphylococcus aureus Stämme Wirksamkeit und ist somit ein interessantes Target für die Entwicklung neuartiger Antibiotika. In Zusammenarbeit mit J.–P. Rath wurde im ersten Teil dieser Arbeit der vollständig funktionalisierte Grundkörper der Abyssomicine dargestellt. Anschließend gelang über eine Takai– und Nozaki–Reaktion die Synthese zum Normelthyl–Abyssomicin C Ringsystem. Ausgehend von Hexadienol wurde in einer 6–stufigen Synthesesequenz die Abyssomicin C Kernstruktur synthetisiert. Dieser Alkohol wurde über eine diastereoselektive IMDA–Reaktion mit Acrylsäureethylester zum Lacton cyclisiert, welches nach stereoselektiver alpha–Hydroxylierung, Öffnung des Lactons und dirigierter metallkatalysierter Epoxidierung acyliert wurde. Anschließende Dieckmann–Esterkondensation ergab eine Spirotetronsäure, die unmittelbar durch regioselektive transannulare Epoxidöffnung zum Oxabicyclo[2.2.2]octan abreagierte. Der sekundäre Alkohol der Abyssomicin C Kernstruktur wurde für die weitere Synthese als TBS–Ether geschützt. Das Tetronat wurde mit t–BuLi lithiiert und in einer Aldolreaktion mit verschiedenen Aldehyden funktionalisiert. In ersten Studien scheiterte der Versuch, über eine intramolekulare Aldolkondensation aus unterschiedlichen Ketoaldehyden das Michaelsystem von Abyssomicin C herzustellen. Die Cyclisierung zum vierten Ringsystem gelang durch eine Takai–Nozaki–Synthesesequenz. Abschließend wurden durch Oxidation TBS–geschützte Normethyl Abyssomicin C Derivate synthetisiert. Die finale Entschützung des TBS–Ethers an der Kernstruktur war hingegen nicht erfolgreich, sondern führte zur Zersetzung der Produkte. Auch nach einem Schutzgruppenwechsel während der Synthese von TBS– zu TES–Ethern gelang die Entschützung nicht. Offensichtlich stabilisieren die Methylgruppen im vierten Ring des Naturstoffs das Michaelsystem auf elementare Weise. Die in der Dissertation erarbeitete Takai–Nozaki–Strategie eignet sich für eine zukünftige Totalsynthese von Abyssomicin C unter Anwendung einer enantioselektiven IMDA und der Nutzung von meso–2,4–Dimethylglutarsäureanhydrid als Seitenkette.

Abstract:

The polyketide Abyssomicin C is the only biologically active compound of a family of natural products which have been described by R. D. Süssmuth. The main difference between those compounds and other known spirotetronates is the transannular ether–bridge building an oxabicyclo[2.2.2]octane unit. Unlike known antifolates Abyssomicin C inhibits the biosynthesis of pABA which is needed as a substrate for the synthesis of tetrahydrofolate. It shows activity against a number of multiresistant strains of staphylococcus aureus. For this reason it is a promising target for the development of new antibiotics. In cooperation with J.–P. Rath the fully functionalized core structure of Abyssomicin C was synthesized. A synthetic route via Takai– and Nozaki reaction to Normethyl–Abyssomicin C derivates is being described in this thesis. Starting from hexadienol the core structure of Abyssomicin C was synthesized in six steps. The alcohol was converted in an IMDA with ethyl acrylate to a lactone, which was alpha hydroxylated, opened to the benzylester and epoxidized in a stereoselective manner by metal cooperation. After the secondary alcohol was acylated, a Dieckmann ester condensation proceeded to a spirotetronic acid, which under acid catalysis rearranged to the oxabicyclo[2.2.2]octane unit. The core structure was protected as a TBS–ether. The tetronate was lithiated by t–BuLi and functionalized with various aldehydes. The first attempts to form the Michael–System in an intramolecular Aldol condensation from different ketoaldehydes failed. Instead the cyclization proceeded smoothly in a Takai–Nozaki approach. The subsequent oxidation step yielded TBS–protected Normethyl–Abyssomicin C derivatives. Final deprotection of the TBS–ether failed and resulted in decomposed products. Therefore the protective group was changed from TBS–ether to TES–ether during the sequence but did not enhance the result. Obviously the methyl groups on the fourth ring system of Abyssomicin C stabilize the Michael–System in a fundamental manner. Applying the presented Takai–Nozaki strategy of this thesis and using enantioselective IMDA and meso–2,4–dimethylglutaricacidanhydride as side chain can lead to the total synthesis of Abyssomicin C.

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