Influence of manufacturing process parameters on the physical properties of an oil-in-water cream

Abstract

The aim of this study was to examine the manufacturing process of an oil-in-water model cream and to elaborate the relation between critical process parameters and physical properties of the cream. In the past the model cream exhibited some deficiencies such as loss in consistency, separation of watery fluid, and re-crystallisation of drug substance. These instabilities have been directed to be explained and possibly resolved by means of modifying the manufacturing process parameters. Therefore the main emphasis was on pilot scale with batch sizes of 80 kg (placebo) and 40 kg (verum) where a profound knowledge about the process technology was achieved. In addition, placebo batches from lab scale (1.0 kg) as well as verum and pacebo batches from industrial scale (1000 kg) have been the subject of investigation. For the structural characterisation of the cream, polarized light microscopy, wide and small angle X-ray diffraction, thermogravimetry, differential scanning calorimetry, rheology and physical test methods such as bleeding, electrical conductivity, spreadability and micro-penetration as well as in vitro release were employed. Further, different storage programs (isothermal storage and stress test) provided a broad evaluation of the cream’s stability. Rheological measurements in rotational and oscillatory mode gave the most valuable and detailed results on cream properties and represented an appropriate tool in order to visualize changes in cream properties dependent of manufacturing process parameters. Furthermore, the easily performable physical test methods mentioned above have been proved as being adopted methods for a reasonable cream characterisation regarding the cost-benefit ratio. Regarding the cream properties and stability, the following as critical retained process parameters have to be investigated: melting time; melting temperature; cooling rate; temperature of API-addition; temperature and duration of final homogenisation; holding time of bulk and finished product as well as filling stress. The idea of the microstructure is the basis for a reasonable interpretation of the cream behaviour in dependence of the manufacturing process parameters. The structural characterisation of the model cream suggested a gel-matrix comprised by the viscous elastic hydrophilic gel-phase and the lipophilic gel-phase which crystallise separately from each other and intertwine to a fine and complex network immobilizing small oil droplets. This network forms a disordered liquid-crystalline structure of lamellar type, either surrounding the oil droplets or widespread towards the continuous phase. This deformable gel-framework is responsible for the predominantly elastic behaviour of the cream. The cream shows plastic thixotropic flow behaviour with a defined linear viscous elastic region. Water exists as inter-lamellarly bonded water in between crystalline lipid bilayers or entrapped mechanically within the lipophilic gel-phase or fixed between lipid-layers in the liquid-crystalline state or otherwise present as free bulk water. The impact from the final homogenisation arose to be the most critical parameter during the manufacturing process. It was proved to irreversibly disorganise already available cream structures formed by crystallisation after cooling. Altered divergence of separately crystallised hydrophilic and lipophilic phases caused water to squeeze out from the gel-matrix and thus reduced the water binding capacity of the cream. Furthermore, the temperature increase in the homogeniser could cause a partially re-melting of crystalline fatty phase components. Hence it was suggested to reduce the final homogenisation time to a minimum in order to alter the cream structure as less as possible but to be attentive to the already available micro textures. It was also possible to show that the well structured lipophilic gel-network of cetearyl alcohol crystals tolerates a certain mechanical stress as it is applied during tube filling. Rheological results evidenced that the time point of filling is not at all decisive for the final cream properties. Hence, from an economical point of view it is suggested to fill the cream as quickly as possible after manufacturing without a holding time of 10 days. Then the holding time should be applied on the finished product and can be reduced to 5 days. This was shown by rheological results on verum. The mainly suspended active pharmaceutical ingredient (API) azelaic acid (AzA) partially dissolves within the gel-matrix. This slowly dissolution process leads to a drastic decrease in viscosity which reaches its plateau value after approx. 5 days.

Ziel dieser Arbeit ist es, den Herstellungsprozess einer O/W Modell-Creme zu untersuchen und den Zusammenhang zwischen den verschiedenen kritischen Herstellungsparametern und den physikalischen Eigenschaften der Formulierung herauszuarbeiten. Die O/W Creme zeigte in der Vergangenheit in seltenen Fällen Qualitätsmängel wie Konsistenzverlust, Abscheidung von Wasserphase oder Rekristallisationserscheinungen. Aufgabe war es daher, diese Instabilitäten aufzuklären und durch Modifizierung des Herstellungsprozesses möglichst zu beheben. Der Schwerpunkt dieser Untersuchungen lag auf der Herstellung im Pilotmaßstab mit Chargengrößen von 80 kg (Placebo) und 40 kg (Verum). Zusätzlich zu den Pilotuntersuchungen wurden Placebochargen im Labormaßstab (1,0 kg) hergestellt, sowie Verum- und Placebochargen aus dem Produktionsbetrieb (1000 kg) untersucht. Für die Charakterisierung der Modell-Creme wurden hauptsächlich mikroskopische, röntgendiffraktometrische, thermoanalytische, rheologische und physikalische Methoden wie Synärese, elektrische Leitfähigkeit, Spreitbarkeit und Mikropenetration verwendet. Zudem wurde die Formulierung verschiedenen isothermen Lagerungsprogrammen (25 °C/60 % rF und 40 °C/75 % rF) und einem Schaukeltest (+5 °C/+40 °C/75 % rF) unterzogen, um Rückschlüsse auf deren Kurz- und Langzeitstabilität zu ziehen. Rheologische Messungen, sowohl im Rotationsexperiment als auch in Oszillation waren hinsichtlich der Beurteilung der Cremeeigenschaften am aussagekräftigsten. Mit beiden Methoden konnten Änderungen in den Produkteigenschaften in Abhängigkeit des Herstellungsprozesses deutlich aufgezeigt werden. Zudem erwiesen sich Methoden wie Synärese, elektrische Leitfähigkeit und Spreitbarkeit hinsichtlich des Aufwand-Nutzen Verhältnisses ebenfalls als gut geeignet für die Charakterisierung der Formulierung. Kritische Herstellungsparameter und damit Gegenstand der Untersuchung waren Schmelztemperatur/Schmelzzeit; Abkühlrate; Temperatur während der Wirkstoffzugabe; Temperatur und Dauer der Endhomogenisierung; Standzeit der Bulkware/ des Fertigproduktes sowie Abfüllstress. Die Strukturvorstellung der O/W-Creme bildet die Grundlage für eine rationale Interpretation der Cremeeigenschaften in Abhängigkeit von den Herstellungsfaktoren. Als Strukturmodell wird ein komplexes Gelgerüst, bestehend aus visko-elastischer hydrophiler Gelphase und lipophiler Gelphase angenommen. Die separat voneinander auskristallisierenden Gelgerüste bilden eine ungeordnete flüssig-kristalline lamellare Struktur, welche sowohl die Außenphase durchzieht als auch die Öltröpfchen immobilisiert. Dieses Gelgerüst ist verantwortlich für das vorwiegend elastische Verhalten der Creme. Die O/W-Creme zeigt plastisch thixotropes Verhalten mit einem definierten linear viskoelastischen Bereich (< 30 Pa). Das Wasser ist in diesem Gelgerüst interlamellar zwischen den kristallinen Lipid-Doppelschichten gebunden, mechanisch im lipophilen Gelgerüst immobilisiert, zwischen den flüssig-kristallinen Lipid-Doppelschichten fixiert oder aber liegt als freies Bulkwasser vor. Die Dauer der Kalthomogenisierung beeinflusst die Cremeeigenschaften am stärksten. Während des Abkühlens (vor der Endhomogenisierung) kommt es zu einer gleichmäßigen Auskristallisierung zweier separat voneinander vorliegenden Phasen, der hydrophilen und der lipophilen Gelphase. Die nachfolgende Kalthomogenisierung führt zumindest teilweise zu einer irreversiblen Zerstörung der bereits vorhandenen Cremestrukturen. Dies bewirkt ein Verdrängen von Wasser aus dem Gelgerüst, was zu einer erhöhten Synäreseneigung führt. Zudem kann der beachtliche Temperaturanstieg im Homogenisator ein teilweises Schmelzen der kristallinen Fettbestandteile auslösen. Deshalb ist zu empfehlen, die Endhomogenisierung auf ein Minimum zu reduzieren, um die kristallinen Gerüststrukturen der Creme so wenig wie möglich zu verändern. Es konnte allerdings gezeigt werden, dass das lipophile Kristallgerüst des Cetylstearylalkohols einen moderaten mechanischen Stress, wie er beim Abfüllen auftritt, durchaus zu tolerieren vermag. Die rheologischen Ergebnisse zeigten weiterhin, dass der Zeitpunkt der Abfüllung nicht entscheidend für die endgültigen Cremeeigenschaften ist. Aus Gründen der Zeitersparnis erscheint es daher empfehlenswert, die Creme direkt nach der Herstellung und ohne eine Standzeit von 10 Tagen in Tuben abzufüllen. Die Standzeit sollte dann am Endprodukt d.h. in der Tube erfolgen und kann auf 5 Tage reduziert werden. Das zeigten die rheologischen Ergebnisse am Verum. Der vorwiegend suspendiert vorliegende Wirkstoff Azelainsäure löst sich zu einem geringen Anteil in der Gelmatrix. Dieser langsam stattfindende Lösevorgang führt zu einer deutlichen Abnahme der Viskosität, die nach 5 Tagen ein Plateau erreicht.